【生信分析】生物分子网络构建基础——单调动力系统
作者：互联网
单调动力系统
单调动力系统
在生物系统中，通过化学动力学原理所建立的生物网络数学模型往往具有一些特定数学性质，尤其是生物调控网络。动力系统理论上把这类系统称为单调动力系统。
1. 单调动力系统基础
首先给出两个有关概念：考虑系统
x
˙
=
f
(
x
)
,
x
∈
R
+
n
\dot{x}=f(x), x\in R^{+n}
x˙=f(x),x∈R+n
式中，
f
=
(
f
1
,
.
.
.
,
f
n
)
：
R
+
n
→
R
+
n
f=(f_1,...,f_n)：R^{+n}\rightarrow R^{+n}
f=(f1,...,fn)：R+n→R+n为连续可微的函数。我们给出如下定义：如果对于所有的
x
x
x，以下条件成立：
∂
f
i
(
x
)
∂
x
j
>
0
(
<
0
)
，
i
,
j
=
1
,
2
,
.
.
.
,
n
\frac{\partial f_i(x)}{\partial x_j}>0(<0)，i,j=1,2,...,n
∂xj∂fi(x)>0(<0)，i,j=1,2,...,n
则，称
x
j
x_j
xj对
x
i
x_i
xi的作用为促进（抑制）。如果
∂
f
i
(
x
)
∂
x
j
=
0
\frac{\partial f_i(x)}{\partial x_j}=0
∂xj∂fi(x)=0，则
x
j
x_j
xj对
x
i
x_i
xi没有直接的作用。
在上述定义中，我们给出相空间为
R
+
n
R^{+n}
R+n，也就是
R
+
n
R^{+n}
R+n中所有分量中为正的象限，这样选取的理由是生物系统中研究的生物分子数相关量，它们都有这种要求。
在一个网络中，通路（path）定义为从一个节点出发通过一系列的节点到达另一个节点的作用路径。如果一条路径的起点为同一节点，则该通路称为反馈环。例如。在下图中，
A
→
B
→
C
A\rightarrow B\rightarrow C
A→B→C为一条通路，而
A
→
B
→
C
→
A
A\rightarrow B\rightarrow C\rightarrow A
A→B→C→A为一个反馈环。按照促进或抑制给予反馈环的每一条边上附上“+”号或者“-”号，一条通路（反馈环）的符号定义为在该条通路中所有的边的符号的乘积，例如，通路
A
→
B
→
C
A\rightarrow B\rightarrow C
A→B→C的符号为负，反馈环
A
→
B
→
C
→
A
A\rightarrow B\rightarrow C\rightarrow A
A→B→C→A的符号也为负。
在上述基础上，我们给出单调动力系统的有关概念。如果系统
x
˙
=
f
(
x
)
\dot{x}=f(x)
x˙=f(x)存在偏序，并且该系统在状态空间能够保持该偏序，则该系统为单调系统。若记该序为
≤
≤
≤，则对所有的
t
t
t，有
x
(
0
)
≤
y
(
0
)
⇒
φ
(
t
,
x
(
0
)
)
≤
φ
(
t
,
y
(
0
)
)
x(0)\le y(0)\Rightarrow \varphi(t,x(0))\le \varphi(t,y(0))
x(0)≤y(0)⇒φ(t,x(0))≤φ(t,y(0))
成立，其中
φ
(
t
,
ξ
)
\varphi(t,\xi)
φ(t,ξ)为初始条件为
x
(
0
)
=
ξ
x(0)=\xi
x(0)=ξ的解，换句话说，系统的解对一切
t
≥
0
t\ge0
t≥0保持其初始的序。
对于具有输入、输出的系统
x
˙
=
f
(
x
,
u
)
y
=
h
(
x
)
\dot{x}=f(x,u) \\ y=h(x)
x˙=f(x,u)y=h(x)
称为单调的，如果对所有的
t
t
t，下面的条件满足：
u
1
≤
u
2
&
ξ
1
≤
ξ
2
⇒
φ
(
t
,
ξ
1
,
u
1
)
≤
φ
(
t
,
ξ
2
,
u
2
)
u_1\le u_2 \And \xi_1\le \xi_2 \Rightarrow \varphi(t,\xi_1,u_1)\le \varphi(t,\xi_2,u_2)
u1≤u2&ξ1≤ξ2⇒φ(t,ξ1,u1)≤φ(t,ξ2,u2)
也就是说，如果初始与输入有序，则系统的输出将保持对初始和输入的序。
一个系统的连接图为一个由具有符号的有向边以及节点构成的网络：把这个系统的每一个分量看成一个节点，对任何两个节点
x
j
x_j
xj和
x
i
x_i
xi，如果
∂
f
i
(
x
)
∂
x
j
≠
0
\frac{\partial f_i(x)}{\partial x_j}\ne 0
∂xj∂fi(x)=0，则连接一条从
x
j
x_j
xj到
x
i
x_i
xi的边（其符号与
∂
f
i
(
x
)
∂
x
j
\frac{\partial f_i(x)}{\partial x_j}
∂xj∂fi(x)的符号相同）。两个典型的网络连接图如下所示（图中
→
\rightarrow
→表示促进，
⊣
\dashv
⊣表示抑制）.
关于单调系统，一个重要的结论为：一个系统单调当且仅当它的连接图（incidence graph）不包含任何负反馈环。上图中（b）所示的系统为单调系统，因为它不包含任何负反馈环。在一般情况下，我们通常所说的单调系统为：
x
(
0
)
≤
y
(
0
)
但
x
(
0
)
≠
y
(
0
)
⇒
φ
(
t
,
x
(
0
)
)
<
φ
(
t
,
y
(
0
)
)
x(0)\le y(0)但x(0)\ne y(0) \Rightarrow \varphi(t,x(0)) < \varphi(t,y(0))
x(0)≤y(0)但x(0)=y(0)⇒φ(t,x(0))<φ(t,y(0))
可以证明单调系统的吸引子只能是稳态的平衡点，因而不存在任何复杂的动力学行为，如混沌或者周期解。正因为如此，单调系统可以用来构建多稳态系统，如基因开关等，在合成生物学方面有着良好的应用。
2. 单调动力系统的动态与分解
尽管单调动力系统具有较为简单的动力学性质，也就是它的吸引子只能是稳定的平衡点。但对于单调动力系统的多个平衡点，如何判定其稳定性以及如何分解一个非单调系统为多个非单调系统等问题仍然值得研究。下面通过一个简单的例子介绍如何通过系统分解来研究单调系统的平衡点的稳定性。
考虑一个简单的Cdc2-Cyclin B/Wee1系统，它可用如下系统描述：
x
˙
=
α
1
(
1
−
x
)
−
β
1
x
y
γ
1
K
1
+
y
γ
1
≡
f
(
x
,
y
)
y
˙
=
α
2
(
1
−
y
)
−
β
2
y
x
γ
2
K
2
+
x
γ
2
≡
g
(
x
,
y
)
\dot{x}=\alpha_1(1-x)-\frac{\beta_1xy^{\gamma_1}}{K_1+y^{\gamma_1}}\equiv f(x,y) \\ \dot{y}=\alpha_2(1-y)-\frac{\beta_2yx^{\gamma_2}}{K_2+x^{\gamma_2}}\equiv g(x,y)
x˙=α1(1−x)−K1+yγ1β1xyγ1≡f(x,y)y˙=α2(1−y)−K2+xγ2β2yxγ2≡g(x,y)
式中，
x
x
x表示Cdc2;
y
y
y表示Wee1。在第一象限很容易得到
∂
f
(
x
,
y
)
∂
y
<
0
以
及
∂
g
(
x
,
y
)
∂
x
<
0
\frac{\partial f(x,y)}{\partial y}<0 以及 \frac{\partial g(x,y)}{\partial x} <0
∂y∂f(x,y)<0以及∂x∂g(x,y)<0
因而，该系统的两个节点相互抑制，构成一个正反馈环，从而该系统为单调系统，如图所示：
现在把该闭系统分解为开系统，也就是
x
˙
=
α
1
(
1
−
x
)
−
β
1
x
w
γ
1
K
1
+
y
γ
1
y
˙
=
α
2
(
1
−
y
)
−
β
2
y
η
γ
2
K
2
+
x
γ
2
\dot{x}=\alpha_1(1-x)-\frac{\beta_1xw^{\gamma_1}}{K_1+y^{\gamma_1}} \\ \dot{y}=\alpha_2(1-y)-\frac{\beta_2y\eta^{\gamma_2}}{K_2+x^{\gamma_2}}
x˙=α1(1−x)−K1+yγ1β1xwγ1y˙=α2(1−y)−K2+xγ2β2yηγ2
如下图（4）所示，其中
w
w
w代表输入，
η
\eta
η代表输出。当
w
=
η
w=\eta
w=η时，开系统恢复为原来的闭系统。通过分析开系统，可以得到原来闭系统的性质，如平衡点的稳定性。
闭系统式（7）的平衡点的个数为开系统式（9）的平衡点曲线与直线$w=\eta $交点的个数，也就是说，在闭系统式（7）有三个平衡点（图5）。
闭系统式（7）平衡点稳定性判定可根据开环系统式（9）的平衡点曲线与直线 ω = η \omega = \eta ω=η的交点处的斜率来确定：如果斜率小于1，则平衡点为稳定的；如果大于1，则不稳定。所以对系统式（7），从图（5）可以看出平衡点Ⅰ和Ⅲ为稳定的，Ⅱ为不稳定的。
现在回到一般性处理，首先考虑输入、输出系统
x
˙
=
f
(
x
,
u
)
y
=
h
(
x
)
\dot{x}=f(x,u) \\ y=h(x)
x˙=f(x,u)y=h(x)
如果对任意给定的
u
∈
U
u\in U
u∈U，存在唯一的全局渐近稳定的平衡点
K
x
(
⋅
)
:
U
→
X
K_x(\cdot):U\rightarrow X
Kx(⋅):U→X，且
d
e
t
(
K
x
(
⋅
)
,
u
)
≠
0
det(K_x(\cdot),u)\ne0
det(Kx(⋅),u)=0，则称该系统存在非退化的输入到状态的静态特性[nondegener-ate input to state (I/S) static characteristic]，进一步定义输入/输出静态特征[input/output (I/O) static characteristic]为
K
y
=
h
∘
K
x
(
⋅
)
K_y=h \circ K_x(\cdot)
Ky=h∘Kx(⋅)
式中
∘
\circ
∘为合成函数，也就是
h
∘
K
x
(
u
)
=
h
(
K
x
(
u
)
)
h\circ K_x(u)=h(K_x(u))
h∘Kx(u)=h(Kx(u))。
对于这样的系统有如下重要结论：考虑单输入、输出系统式（11），也就是输入与输出均为标量，且存在非退化的I/S以及I/O静态特征，考虑反馈连接 u = y u=y u=y。假设 K y K_y Ky有非退化的平衡点，且闭环系统为强单调的，以及所有的解有界，则对几乎所有的初始点，该系统的解收敛到满足条件 K y ′ ( u ) < 1 K_y^{'}(u)<1 Ky′(u)<1的平衡点。
从这个定理我们就可以通过把一个闭环系统构建成相应的开环系统，从而来讨论原来闭环系统的平衡点性质，上面的例子就是这样做的。
一个更为复杂的例子是MAPK通路，该通路只有5个变量，也可以利用上述方法进行分析。在利用该方法时，需要说明的是单调性是必需的。下面给出一个例子说明，当单调性不满足时，可能出现跟上述方法不一致的结论。
考虑系统
x
˙
=
x
(
−
x
+
y
)
y
˙
=
3
y
(
−
x
+
c
+
b
y
4
k
+
y
4
)
\dot{x}=x(-x+y) \\ \dot{y}=3y(-x+c+\frac{by^4}{k+y^4})
x˙=x(−x+y)y˙=3y(−x+c+k+y4by4)
令
ω
=
η
=
y
\omega=\eta=y
ω=η=y，该系统可以看作下面系统的开环系统的闭系统：
x
˙
=
x
(
−
x
+
y
)
y
˙
=
3
y
(
−
x
+
c
+
b
ω
4
k
+
ω
4
)
\dot{x}=x(-x+y) \\ \dot{y}=3y(-x+c+\frac{b\omega^4}{k+\omega^4})
x˙=x(−x+y)y˙=3y(−x+c+k+ω4bω4)
容易得出：
K
η
(
ω
)
+
c
+
b
ω
4
k
+
ω
4
K_\eta(\omega)+c+\frac{b\omega^4}{k+\omega^4}
Kη(ω)+c+k+ω4bω4
尽管单调系统具有良好的结构以及较为简单的动力学结构，但对于一个较大系统来讲，单调性很难保证。同时，较大系统却包含着多个单调模块。因而，一个直接的问题是，是否可以通过系统分解的方法把非单调系统分解为多个单调系统的模块，然后通过对简单模块的分析进而得到原来非单调系统的性质？
参考资料
- 《生物分子网络的构建与分析》
标签：dot,系统,动力系统,平衡点,单调,生信,rightarrow 来源： https://blog.csdn.net/ARPOSPF/article/details/121635369