​什么叫热点？结论相反也能双双上顶刊！

对于当今的生物类科研领域而言，相变可谓是炙手可热的研究方向，但凡跟相变沾点儿关系的论文几乎都发在不错的期刊上。如果相变算是新近涌现的大热点，那么Hippo通路则可称得上已然纵横江湖十几载的持续大热点。如果两个大热点碰撞在一起会怎么样？用脚后跟想，都知道会是大热文章。

闲话少叙，言归正传。从去年底到今年初，就有这么两篇文章相继发表在Nature子刊Nature Cell Biology上。
第一篇文章由美国科学院院士Jennifer Lippincott-Schwartz团队率先于2019年12月发表。他们发现Hippo通路的效应蛋白YAP能够发生相变，并招募下游的蛋白转录机器，从而促进YAP靶基因的转录。
首先，他们通过分析YAP的氨基酸序列，发现其含有部分无序结构。而蛋白的无序结构正是引起相变的关键驱动因素之一。于是，他们通过一系列体外实验，证明YAP蛋白在体外确实可以发生相变。
光体外可以显然是不够的，得在体内也可重现才更有生物学意义。接下来，他们利用细胞作为研究对象，发现在正常培养条件下，几乎观察不到YAP的相变现象。但是，当在培养基中加入山梨醇，增加细胞培养环境的***压之后，差不多20秒左右，YAP就会发生明显的相变。
体内体外实验做完，接下来基本就是套路了，YAP的相变会促进其招募下游转录相关蛋白机器，进而促进YAP下游靶基因的转录。
有意思的是。今年3月份，同样是Nature Cell Biology，发表了一篇伯克利Kunxin Luo团队类似的文章。引起笔者兴趣地是，他们的结论跟上述论文则几乎完全相反。他们发现YAP并不能发生相变，发生相变的是YAP的同源蛋白TAZ。
首先，他们也分析了YAP和TAZ的氨基酸序列，发现二者均存在无序结构。但是，利用纯化蛋白，他们发现TAZ而非YAP可以在体外实验中发生相变。
接下来，他们也在细胞上发现，无论是外源高表达的TAZ还是内源的TAZ，均会发生相变；而外源高表达的YAP或者内源的YAP，则完全不会发生相变。
后续，他们鉴定了驱动TAZ发生相变的蛋白结构域，并且发现目前已知的各种调控Hippo通路的刺激都会影响TAZ的相变过程。最后，跟上述第一篇文章一样，TAZ的相变也会促进下游靶基因的转录。
看到第二篇文章的时候，让笔者好奇的是，第二篇文章的作者会如何评价第一篇文章的发现。毕竟，单纯就发现而言，两篇文章的主要结论完全是抵触的，而这也是第二篇文章的作者无法回避的问题。
在讨论中，第二篇文章直接指出第一篇文章的结论是建立在人为设置的实验条件上，加入山梨醇增加细胞培养环境的***压和细胞所处的生理环境相差甚远。而他们发现，在正常培养条件下或者目前已知的各种影响Hippo通路的刺激下，TAZ均会发生相变，而YAP则不会。也就是说，他们的实验条件更接近细胞所处的生理条件，他们的结论更具有生理意义。
多说一句，对于生物类科研而言，尽量模拟生理条件或者病理条件，确实是不得不注意的问题。记得有一次听报告，报告人的发现主要是利用42度培养的细胞获得的，结果招致与会专家的一致批评，细胞长期处于42度的应激环境下，与体内环境相距甚远，什么奇奇怪怪的发现都不奇怪。
回到正题，问题来了，到底是YAP还是TAZ能够发生相变，孰是孰非？目前还难以明确，只能等待后续更多的研究予以阐明，大家尽可拭目以待。

参考文献

1. Cai, D. et al. (2019). Phase separation of YAP reorganizes genome topology for long-term YAP target gene expression. Nature Cell Biol 21, 1578-1589.

2. Lu, Y. et al. (2020). Phase separation of TAZ compartmentalizes the transcription machinery to promote gene expression. Nature Cell Biol 22, 453-464.

标签：结论,Nature,顶刊,YAP,TAZ,相变,文章,双双,蛋白
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