树突状细胞（DC细胞）特征及应用进展综述

树突状细胞( dentritic cell，DC) 最初由 Steinman 和 Cohn 于 1973 年在小鼠脾脏中发现［1］，是迄今为止功 能最强大的抗原呈递细胞，因成熟时有许多树状或伪 足样突起而得名。DC 常被称为“天然佐剂”，已成为 抗原传播的天然媒介，具有免疫应答和免疫耐受两种 功能，对维持免疫平衡具有重要作用。

 

在病理条件 下，DC 的生理功能受到严重影响。在肿瘤微环境中， 存在各种作用于 DC 的抑制性细胞因子，导致 DC 功 能异常，进而使肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视。 随着对 DC 生物学知识及其免疫应答机制的深入研究，DC 疫苗的发展越来越迅速。

 

研究表明，肿瘤表 达的抗原( 包括肿瘤特异性抗原) 可以负载在 DC 上， 在体外触发免疫反应。近 20 多年来，DC 作为抗肿瘤 疫苗对各类种肿瘤( 如乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺 癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、结直肠癌和非小细胞肺 癌) 进行了抗原脉冲 DC 的临床试验，相关研究表明， 载有抗原的 DC 疫苗是治疗肿瘤安全且有前景的疗 法，但临床疗效有待确定。可见，研究 DC 肿瘤疫 苗对肿瘤免疫治疗具有重大意义。

 

Dendritic Cell特性和标记

1） 经典的DC限制性前体（preDC）和PDC来自骨髓中的共同DC祖细胞（CDP），其已失去形成单核细胞的潜力。preDCs和PDC离开骨髓后通过血液循环到淋巴器官（例如脾脏和淋巴结）。

 

2）鼠源血液系统 (BLOOD)中，preDCs的主要组织相容性复合体II (MHC II)表达低水平和晚期分化成经典DC或组织驻留的 CD8α+和CD8α−DCs。

 

3）人血液中有两种表达高MHCII的树突状细胞：BDCA-1/CD1c+和BDCA-3/CD141+。

（BDCA：blood dendritic cell antigen，血液树突状细胞抗原。)

 

4）在皮肤引流的淋巴结中（SKIN DRAINING LN），Mo-DCs，具有将抗原呈递给CD4 +和CD8 + T细胞的高能力。在稳定状态下，皮肤引流淋巴结中很少发现Mo-DCs，但在使用TLR4激动剂(如脂多糖LPS)刺激后，这类亚群细胞显著增多。

 

5）在皮肤系统 (SKIN)，CD103+的表皮LCs (epidermal Langerhans cells, LCs)和真皮树突细胞(dermal DCs)均能表达凝集素 Langerin并迁移至皮肤引流淋巴结。表皮LCs最初来源于胎肝或卵黄囊中的祖细胞，其依赖于巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）。一旦LCs进入表皮，它们就具有耐辐照性。

 

6）相比之下，CD103+真皮树突状细胞来源于血液 preDC，它们依赖于FSM样酪氨酸激酶3配体(FLT-3L)，对辐射敏感。在真皮中，CD103+ CD11b - 和CD103− CD11b+真皮DCs可以进一步细分为其他子集使用额外的标记。（其他 LC 标志物包括上皮细胞粘附分子(EpCAM)、F4/80、E-cadherin和CD11b。LCs和CD103+真皮DCs均表达DEC-205/ CD205。）

 

7）CD8α+ cDCs and CD103+ CD11b−migratory DCs 都依赖于转录因子碱性亮氨酸拉链转录因子ATF-like 3 (Batf3)、DNA结合抑制剂2 (Id2)和干扰素调节因子8 (IRF8)。此外，CD8α+ cDC和CD103 + DC表现出优异的交叉呈递抗原和启动CD8 + T细胞的能力。

 

8） 另一方面，虽然目前识别DC子集的标记较少，已知研究发现 CD8α-cDC类似于CD103-CD11b +migratory DC。淋巴器官中的cDC比来自其他组织（例如肺，皮肤和肠）的migratory DC表达更多的CD11c和更少的MHC II。

 

9）在脾脏（SPLEEN），CD8α+ cDCs 从血液流中选择性捕获死亡细胞，通过受体配体接触模式识别，包括CD36，αvβ5，Treml4 ( triggering receptor expressed on myeloid cells-like 4) ，CLEC9A 或 DNGR1 和 CLEC12A。CD8αα的主要标志是小鼠淋巴器官的DC子集，并非其他物种。

 

10） 肠道中 (INTESTINE)，migratory DCs 的一个子集，被报道位于肠道固有层的绒毛核的中央，且同时表达CD11b和CD103。

 

11）CD103+ CD11b+ 和CD103+ CD11b−肠道DC亚群均源自preDCs，它们以 C-C趋化因子受体7型(CCR7) 依赖的方式迁移到肠系膜淋巴结。

 

12）CX3CR1high CD11c+ MHC II+细胞表达多种组织巨噬细胞标志物，包括F4/80，当M-CSF受体在小鼠中被破坏时，这些标志物会选择性地表达减少，这类细胞群可以将柱状上皮细胞之间的过程延伸到肠腔中以取样抗原，但是在稳定状态下其不能迁移到淋巴结。

 

13）Peyer 's patch上的上皮细胞和其他与粘膜相关的淋巴器官有一种特殊的上皮细胞，称为M细胞，或微褶细胞。M细胞将抗原运输到下层组织，然后被局部DC 吸收。树突状细胞通过M细胞接受抗原，然后迁移到内脏相关淋巴组织(GALT)并将其呈现给T细胞。

 

14）在纵隔/肠系膜淋巴结中（mediastinal/mesenteric LN），小肠CD103 + DC(14)产生维生素A代谢物维甲酸(RA)，其与TGF-β协同作用以促进Foxp3 +调节性T细胞（Treg）的分化。此外，RA还诱导T细胞上的归巢受体CCR9和α4β7的表达。

 

15）在皮肤中，与肠道中的膳食来源维生素A (RA)类似，皮肤中的紫外线B (UBV)辐射也促进T细胞的组织归巢。UVB在皮肤局部产生的维生素D3可被 DCs 代谢为其活性化合物1,23(OH)2 D3，从而诱导T细胞中CCR10 的上调并向皮肤定向转移。

 

16）在肺组织中，导气管内排列有CD103+内上皮DC，C其可以通过在上皮细胞之间延伸它们的树突来从气道腔中取样抗原。

DC细胞刺激免疫反应的特点　

• 树突状细胞（DC)是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞，DC相当于信使，将抗原信息传递给T细胞，并具有活化T细胞的功能，很少量就可以激发强大的T细胞反应。

• 可致敏辅助T细胞的多种细胞因子，显著刺激初始型T细胞增殖，以激活体内静止状态的初始型T细胞（而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞）。

• 帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。机体的免疫系统具有完备的监视功能，但肿瘤细胞对机体的免疫系统有抵抗和抑制作用，使得免疫细胞不能识别和杀伤肿瘤细胞。在DC疫苗培养中用肿瘤抗原诱导DC使其致敏后，可将其抗原信息传递给T细胞，使T细胞重新识别和杀伤肿瘤细胞。　

治疗流程

1.抽取病人外周血50-60ml——分离单个核细胞，体外诱导DC细胞——DC细胞负载肿瘤抗原，通过静脉回输给病人或经皮下注射——经肿瘤抗原负载DC能刺激自体T细胞——产生强烈的抗肿瘤免疫应答。

2.抽取病人外周血200ml——分离单个核细胞，体外诱导DC细胞——DC细胞负载肿瘤抗原并与自体的淋巴细胞混合，刺激自体T细胞产生细胞毒性T淋巴细胞——将这些细胞毒性T淋巴细胞，通过皮下注射回输给病人——直接杀伤肿瘤细胞。

DC细胞免疫效应机理

DC细胞是已知体内功能最强、惟一能活化静息T细胞的专职抗原提呈细胞，是启动、调控和维持免疫应答的中心环节。通过大量体外活化培养负载肿瘤抗原的DC细胞，当细胞数量达到一定数量后回输给病人，可诱导机体产生强烈的抗肿瘤免疫反应。

DC是肿瘤细胞免疫治疗的重要成分。DC细胞疫苗在操作上具有很大的灵活性，包括DC细胞的来源、分离方法、抗原引入方法、延长存活时间、提高活性等各个方面都有许多不同的操作方法，每种方法都各有优势，因此可以通过不同的优化、组合衍化出多种治疗方法，从而适应于不同条件的患者。大量研究显示DC疫苗安全，易于操作，对于一系列类型的肿瘤均有免疫抑制作用，并在肿瘤的免疫治疗取得了令人鼓舞的初步结果。

DC细胞治疗肿瘤的作用机制

在肿瘤免疫中，DC不能直接杀伤肿瘤细胞，但能通过识别肿瘤细胞特异性抗原，将其信号呈递给具杀伤效应的T细胞来达到监测、杀灭肿瘤的功能。

 

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参考文献：

[1].曾林梅，龙金华 ，金风. 树突状细胞在肿瘤免疫治疗中的临床应用进展. 医学综述 Dec. 2020，Vol. 26，No. 23

[2].徐俊明 周林 贺强, 树突状细胞在器官移植免疫耐受中的研究进展. 器官移植杂志 1674-7445（2020）05-0017-06

[3] STEINMAN RM, LUSTIG DS, COHN ZA. Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice. 3. functional properties in vivo[J]. J Exp Med, 1974, 139(6): 1431-1445. DOI: 10.1084/jem.139.6.1431. 

[4] 孙彬 , 魏玉香 , 石炳毅 . 树突状细胞分类及调节性树 突状细胞获取方式的研究进展 [J]. 器官移植 , 2019, 10(2):198-201. DOI: 

 

标签：CD103,DC,细胞,树突,抗原,肿瘤
来源： https://blog.csdn.net/Bio12345/article/details/110495585