与多种疾病相关的PROTAC分子研究

蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras, PROTACs)，是一种新的具有良好前景的药物类型，其结构类似于哑铃，通过一个连接子(linker)连接 “靶蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。换言之，PROTAC分子的一端与兴趣靶蛋白结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白“粘贴”在靶蛋白上，将靶蛋白标记为缺陷或受损蛋白。之后，利用细胞内在的蛋白“粉碎机”（即26S蛋白酶体）可以识别和降解被标记的靶蛋白。

图源：网络

PROTACs技术zui大的优势之一是能够使潜在靶点从“无成药性”(undruggable)变成“有成药性”。大多数传统小分子药物的原理是结合酶或受体的活性位点来发挥作用，然而PROTACs可以通过任何角落位置抓住靶蛋白。

PROTAC的一项重要应用与癌症有关。KRAS是一种重要的致癌基因，本质上是一种细胞生长的“开关”。通常来说，KRAS被认为是“不可成药”，因为这种蛋白质非常小，很难结合。然而，PROTAC技术打破了这层壁垒，通过泛素介导靶蛋白的降解，使治疗成为可能。目前，许多科学家正积J研究和优化这种新方法。

另一项有前景的应用发生在自身免疫疾病领域。IRAK4作为IL-1R和TLR信号通路中zui上游的激酶，可参与先天免疫反应。某些情况下，这种信号通路可能会失调，使得促炎分子（细胞因子）的过度表达，从而导致类风湿性关节炎、湿疹和慢性皮肤病等自身免疫疾病。由于在IL-1R/TLR信号通路中设计“可成药”治疗方案存在困难，因此目前还没有好的治疗方法。利用PROTAC介导IRAK4降解，可以为治疗自身免疫疾病找到一种有效途径。

此外，对各类神经退行性疾病，比如阿尔兹海默症、帕金森症和亨廷顿症，PROTAC也有很好的应用。

艾美捷 Lifesensors系列PROTAC分子研究工具（包含MZ1、dBET1、VH298等化合物；Amine Hydrochloride胺盐酸盐、LS E3 1017、Thalidomide Linker 1/2沙利度胺接头等研发工具，以及PROTAC Assay Plate检测板），能助力科研工作者，发表多篇高分文章。

标签：分子,PROTAC,降解,连接酶,泛素,蛋白,疾病相关,E3
来源： https://blog.csdn.net/Sylvia_sc/article/details/120672727