Nature关注的经典靶点，看完这篇就懂了

在很多肿瘤中，都存在KRAS 的突变。KRAS-G12C 是一种常见的KRAS 突变形式。
KRAS-G12C 常见于非小细胞肺癌（NSCLC），也会出现在胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌中，尽管发生频率较低。
虽然2013年，已经报道了第一种KRAS-G12C 的选择性抑制剂，但是其临床应用性不佳。
多年来，开发具有临床应用价值的KRAS-G12C 的选择性抑制剂，一直是一种挑战，也一直是学术界和医药界的追求。
最近（2019年），已有两篇论文，分别报道KRAS-G12C的两种不同的共价抑制剂（AMG 510和MRTX849）的发现和临床前数据。
目前，这两种抑制剂都已经进入了I/II 期临床试验。
KRAS是一种GTPase。
KRAS-G12C 的选择性抑制剂，最初的设计是针对突变的Cys12 残基（Cys12 残基位于KRAS分子的Switch II pocket 结构域）。
抑制剂结合Cys12 残基后，可以让KRAS-G12C锁定在无活性的GDP结合状态，从而阻断突变蛋白的功能。
AMG 510和MRTX849 采用了类似的设计思路：二者都可以结合KRAS-G12C 的Switch II pocket 结构域（该结构域内含突变的Cys12位点）。
但是AMG510 的创新之处在于：AMG510 分子内包含一个芳香环。
AMG510 通过这个芳香环，结合KRAS-G12C 的His95位点，从而获得更强的抑制效果。
在机制上，研究者发现：AMG510 能抑制ERK 的磷酸化；MRTX849 能抑制KRAS 下游的核糖体蛋白S6的磷酸化。
二者都可以通过诱导细胞凋亡的方式，抑制细胞的存活。
AMG510 和MRTX849，二者都表现出较高的选择性。因为这两种抑制剂，都只能抑制KRAS-G12C-突变细胞的生长。
虽然，MRTX849 可以在细胞模型和PDX 模型中，显著抑制肿瘤的生长，但是，其抗肿瘤的效应差异很大：既可以延迟肿瘤的生长，也可以诱导肿瘤的消退。
遗憾的是，目前还没有有效的biomarker，可以用于预测MRTX849治疗的效果。
目前也没有发现，可以预测MRTX849 敏感性的基因变异。
但是，已经证实，如果细胞内存在细胞周期或mTOR 通路相关基因的丢失（包括SHP2和MYC），将有助于MRTX849 发挥更好的肿瘤抑制效果。
所以，毫不意外：EGFR/HER2抑制剂afatinib（阿法替尼）、SHP2抑制剂RMC-4550、mTOR抑制剂vistusertib和everolimus（依维莫司）、CDK4和CDK6抑制剂palbociclib（帕博西尼），都可以进一步促进MRTX849 对于KRAS-G12C 突变细胞的抑制作用。
类似现象也发生在AMG510上：MEK抑制剂、卡铂化疗方案，也都可以增强AMG510 的抗肿瘤反应。
AMG510 不仅在免疫缺陷小鼠上进行了实验，还在免疫功能正常的小鼠体内，进行了验证。
结果发现，绝大多数的小鼠，都获得了持久性治愈。
这种效果依赖T 细胞。因为，在免疫缺陷的小鼠体内，虽然肿瘤会消退，但是最终小鼠体内的肿瘤会复发。只有在免疫功能正常的小鼠体内，才能获得持久性治愈的效果。这也提示，免疫系统在介导肿瘤治疗过程中的重要作用。
单独使用PD-1疗法或单独采用AMG510处理，仅获得有限疗效（仅1/10 的小鼠出现效果）。联合使用PD-1/AMG510，能获得显著疗效（9/10的小鼠出现效果）。
在肿瘤处，AMG510 还能诱导免疫细胞发生浸润，并促进炎性微环境的形成。
由于AMG510 促使肿瘤细胞高表达MHC I 类抗原，这使得KRAS-G12C 细胞，再接种到AMG510 治愈的小鼠身上后，无法再形成移植瘤。
更有意思的是，用AMG510 处理后，不仅带有KRAS-G12C 的细胞无法形成移植瘤，连带有KRAS-G12D 的细胞也无法形成移植瘤。
这两种抑制剂都已经进入了I/II 期临床试验：在接受AMG510 治疗的4位NSCLS 患者中，2人出现PR（partial response）；在接受MRTX849 治疗的患者中，有1位NSCLC 患者和1位结肠肠癌患者，出现PR。
推动KRAS-G12C 抑制剂进入临床，是一项伟大的创举，也是一项艰巨的挑战。
未来还有大量的工作需要推进：• 能否找到可以预测疗效的标志物？• 能否找到可以预测或克服耐药的标志物/靶点？• 哪些肿瘤类型或者亚类，是KRAS-G12C 的适应症？• KRAS-G12C 能否和其他疗法联用，以提高有效率？………………
更重要的是，G12C 只是KRAS 诸多突变位点中的一个。
其他KRAS 的突变位点，目前仍然缺少研究结果和相应的抑制剂。
也许，KRAS-G12C 的抑制剂，并不意味着结束，而恰恰只是一个开始……

参考文献：

Canon, J. et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti- tumour immunity. Nature 575, 217–223 (2019)

Hallin, J. et al. The KRASG12C inhibitor, MRTX849, provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. (2019)

标签：AMG510,Nature,这篇,小鼠,抑制剂,MRTX849,靶点,G12C,KRAS
来源： https://blog.51cto.com/u_15127638/2776162