肠道菌群和宿主免疫代谢系统之间的复杂相互作用会影响与其他器官相关的身体功能，它们之间形成“轴”。

这种串扰通过宿主和微生物及其代谢物之间的直接或间接相互作用发生。宿主-微生物免疫代谢轴是宿主细胞途径和各种微生物群之间的多向通信系统。在这个轴内，不同的微生物通过产生胆汁酸、胆碱、短链脂肪酸、神经递质、小分子、有毒物，炎症因子等来调节生理代谢过程，从而对健康和疾病发生产生重要的影响。

图1 在肠道、相关微生物群和各种器官之间的双向或多向通信连接（轴）

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

肠道菌群在个体之间或在同一个人的一生中是不同的，并且受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、生活方式、药物、疾病状态等。受这些因素影响的动态的肠道菌群成分可能会通过改变多样性或组成来影响健康或疾病风险。

因此，胃肠道和相关微生物群的一个复杂综合的对话机制在越来越多的研究中被证实，肠道以及肠道菌群与各个器官的对话交流机制，即“肠道-器官轴”，在维持各个器官的健康方面变得越来越重要。

本文主要讨论了肠道和人体重要器官之间的双向关系，以及在各类疾病中肠道菌群发挥的作用。

本文主要介绍的各类肠轴如下：

01 肠-大脑轴

02 肠-肾脏轴

03 肠-肝脏轴

04 肠-骨骼轴

05 肠-皮肤轴

06 肠-脂肪轴

07 肠-心脏轴

01

肠-脑轴（GBA）

“肠道作为“第二大脑”影响情绪和行为

大脑和肠道的双向沟通，构成了“肠-脑轴”的基础。肠-脑轴相互作用的证据来自各种研究，涉及无菌动物模型、抗生素、益生菌、中枢神经系统疾病和功能性胃肠道疾病的生态失调。

通过建立肠-脑轴，肠道菌群可以影响大脑，如行为、食欲调节、肠道糖异生和5-羟色胺代谢。

肠道菌群的改变与焦虑、多发性硬化、自闭症谱系障碍、帕金森病等多种神经系统疾病有关。

在了解肠道菌群是如何影响肠脑轴之前，我们先了解一下肠-脑轴是怎么回事。

肠道-大脑轴将大脑的认知和情感中心与外周肠道功能（即免疫激活、肠道反射、肠道通透性和肠道内分泌信号）联系起来。

肠-脑轴结构✦

肠-脑轴涉及：

中枢神经系统（CNS），包括大脑和脊髓；

自主神经系统（ANS）及其交感和副交感肢体；

肠神经系统（ENS）；

下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）

自主神经系统驱动从管腔到中枢神经系统的传入信号，通过脊髓、肠道和迷走神经通路传输，以及从中枢神经系统到肠壁的传出信号。

HPA轴涉及记忆和情绪反应，协调生物体对压力源的适应性反应。促炎细胞因子增加的环境应激通过下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）触发该系统。CRF刺激垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），进而导致肾上腺分泌皮质醇，影响包括大脑在内的各种器官（下图）。

图2 “肠-脑轴”（GBA）结构示意图

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

因此，不同的通讯线路一起允许大脑控制肠道效应细胞的活动，这些细胞也受肠道菌群的影响。

关于肠脑轴，在我们之前的文章中也有详细介绍：深度解读 | 肠道菌群和中枢神经系统的关系

为什么说肠道菌群扮演重要角色？✦

肠道菌群通过代谢和神经内分泌途径与肠道细胞和肠神经系统以及中枢神经系统进行沟通。

肠-脑轴的破坏控制着肠道功能的变化，如分泌和运动，导致内脏过敏，从而导致肠内分泌和免疫系统的细胞变化。

如果没有微生物定植会发生什么？

改变神经递质的表达（包括5-羟色胺、褪黑素、乙酰胆碱、GABA和组胺）和肠道感觉运动功能，如减少肠道运输、迁移性运动复合体循环复发、远端繁殖、延迟胃排空、扩大盲肠大小...

可能还有各种想象不到的后果，总之，肠道菌群在调节肠道和大脑功能方面起着至关重要的作用。

以细菌物种特异性的方式对动物进行定植可以恢复所有这些异常。

肠道菌群影响肠神经系统活性✦

微生物群通过在肠腔中产生局部神经递质和儿茶酚胺的生物活性形式来影响肠神经系统活性。短链脂肪酸等细菌代谢物通过刺激交感神经系统、粘膜5-羟色胺释放、记忆和学习过程影响肠神经系统。

肠神经系统是什么？

肠神经系统主要由肠胶质细胞（EGCs）组成，类似于中枢神经系统中的星形胶质细胞。肠上皮细胞分布于肠壁，包括粘膜固有层。

肠神经系统有什么功能？

——肠神经系统自主调节胃肠道的生理和功能

肠神经系统可以自主调节胃肠道的生理和功能，并通过迷走神经通路与中枢神经系统进行双向沟通，从而形成“肠-脑轴”。

随着肠神经胶质网络的发展，肠道菌群在肠神经系统的调节中起着关键作用。肠神经胶质网络通过钙依赖性信号传导在调节胃肠功能方面发挥作用（如血流、肠道运动、免疫炎症反应和外分泌/内分泌）。

所以说，如果肠神经胶质细胞出了问题，就会导致胃肠道疾病，如炎症性肠病、运动障碍、PD等神经退行性疾病和感染引起的肠道炎症。

通过Toll样受体（TLR）发出的LPS信号在肠道菌群和肠神经系统发育之间起着中介作用。

——肠神经系统是肠内神经肽合成的关键来源

通过信号传递到远端器官，如大脑，产生肠外作用，而远端器官有迷走神经上的神经肽受体。

这些神经肽可以通过影响肠道菌群成分来调节肠道内稳态。它们水平的改变导致各种肠道失调和肠道炎症相关的神经精神障碍。例如，自闭症和重度抑郁症分别与降钙素基因相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）和P物质（SP）（即神经传递介质）的循环水平改变有关。

肠道菌群调节神经递质 ✦

微生物群调节血清素能系统，因为在无菌动物的边缘系统中发现血清素和相关代谢物水平的改变。

此外，肠道菌群具有多种氧化还原酶，可以调节神经递质的水平。例如，漆酶（一种多铜氧化酶或MCO）调节肠道中合成的血清素的数量，参与其代谢，在肠-脑轴中起重要作用。漆酶可将儿茶酚胺氧化为活性氧（ROS）和多巴胺奎宁（DAQ）。

研究发现，发现生成的 ROS 受损细胞和 DAQ， 与 帕金森患者的线粒体功能障碍和痴呆有关。微生物群通过迷走神经与大脑沟通，迷走神经将信息从管腔传输到中枢神经系统（图2）。

肠道细菌具有神经递质的表面受体，使肠道和中枢神经系统之间的联系更加有效。

例如，Pseudomonas fluorescence 具有GABA受体，而肾上腺素和去甲肾上腺素受体存在于大肠杆菌O157:H7上（图2）

肠道菌群通过各种机制与肠-脑轴相互作用✦

肠道菌群调节肠道屏障和传入感觉神经，增强其兴奋性，从而调节肠道运动和疼痛感知。

肠道菌群通过激素调节饱腹感

肠道菌群也可能通过从肠内分泌细胞释放各种生物活性肽与肠-脑轴相互作用。例如，甘丙肽触发HPA轴的活动；因此，释放CRF和ACTH可增强肾上腺皮质的糖皮质激素释放，或直接刺激肾上腺髓质的去甲肾上腺素和肾上腺皮质细胞的皮质醇分泌。

几种外围使食欲减退的激素，如肽YY（PYY）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、胰岛素、瘦素和阿片黑皮素原，以及含有可卡因和安非他明调节转录物的神经元，可诱导饱足感。然而，含有NPY和刺鼠相关肽（AGRP）的神经元的ghrelin（胃饥饿素）会增加饥饿感。

肠道菌群影响粘膜免疫激活

这可能部分由蛋白酶介导。蛋白酶是粘膜和肠神经损伤的终末期效应物，在几种肠道免疫介导的疾病中上调。

肠-脑轴失调影响肠道菌群 ✦

大脑调节来自免疫细胞、神经元和胃肠道嗜铬细胞的信号分子的分泌，这可能会影响微生物群的组成。

肠-脑轴的任何失调都会通过扰乱正常粘膜栖息地，影响肠道菌群。胃肠道转运的变化对营养物质输送到肠道微生物群有着深远的影响。

由于自主神经系统影响下应激诱导的肥大细胞导致肠道通透性增强，因此微生物群组成有所不同。这导致类胰蛋白酶和组胺失衡。微生物群的改变也是由于胃肠道Paneth细胞释放抗微生物肽，如α-防御素。

总之，肠道菌群对中枢神经系统的发育和功能有重大影响。同样，中枢神经系统调节胃肠道的生理，最终调节肠道环境。

各类神经系统疾病中的菌群变化✦

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

许多神经系统疾病包括多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、癫痫症、中风与脑损伤等在这两篇文章中有详细介绍：

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

最新研究速递 | 柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

02

肠道-肾脏轴

“调节体内废物的水平

肠道和肾脏也具有双向协同关系。

在一个方向上，尿毒症毒素如三甲胺-N-氧化物（TMAO）、对甲酚硫酸盐和吲哚硫酸盐从微生物代谢中产生；

而在另一个方向上，尿毒症会破坏肠道菌群组成和代谢。

这种双向交流之间的任何干扰都会导致各种严重并发症，如慢性肾病（CKD）、终末期肾病（ESRD）和脓毒性急性肾损伤（AKI）。

饮食——微生物群——影响肾脏

膳食纤维：通过菌群发酵成短链脂肪酸，修复肾上皮细胞

膳食纤维是菌群的碳水化合物来源。结肠微生物群的组成受到饮食及其在小肠中的同化作用的显著影响。膳食纤维逃避小肠的消化过程，成为结肠菌群碳水化合物的主要来源。

膳食纤维被结肠微生物群发酵成短链脂肪酸。短链脂肪酸在保持肠道上皮完整性和能量稳态方面发挥着重要作用。它们通过改善线粒体生物发生来修复肾上皮细胞的缺氧损伤。

膳食蛋白质：通过菌群发酵，形成尿毒症毒素，加剧肾病

抵抗上消化道消化的膳食蛋白质是结肠微生物群的氮源。这些蛋白质在结肠中的命运主要取决于结肠菌群生长和发育所需能量的可用性，而结肠菌群主要来自碳水化合物发酵。

如果碳水化合物的利用率较高，蛋白质及其中间产物要么被同化为细菌生物量，要么在碳水化合物缺乏的情况下被梭菌和拟杆菌发酵为对甲酚、吲哚、酚和胺。

蛋白质发酵产物经过进一步加工，形成尿毒症毒素，如对甲酚硫酸盐和硫酸吲哚酚。

——尿毒症毒素如何导致肾病发展？

这些毒素由于与白蛋白有较高的亲和力(非共价相互作用)而在血液中循环，并由肾小管分泌物释放出来。如果尿毒症滞留溶质在体内积聚，则会增加肾小球硬化的发生率和肾脏疾病的进展。因此，它们在血液中的浓度可以用来衡量肾脏的功能效率。

硫酸吲哚酚和对甲酚硫酸盐的其他毒性作用包括炎症反应增加、内皮功能障碍、血管钙化、氧化应激增强、红细胞生成减少、细胞衰老增加、血栓形成、动脉粥样硬化形成，左心室肥厚、胰岛素抵抗、肾小管-间质纤维化和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。

膳食脂肪：高脂饮食导致TMAO升高，与慢性肾病进展直接相关

胆碱、肉碱和卵磷脂是膳食脂肪的主要成分。哺乳动物缺乏打破这些脂肪成分的氰化物键所需的酶。

然而，结肠微生物群有TMA裂解酶，可以破坏氰化物键。胆汁中的TMA裂解酶和肝酶（即含黄素的单加氧酶）的联合作用导致肉碱和胆碱形成TMAO。

2021年发表在Science期刊上的一篇文章指出，高脂饮食会损害结肠上皮细胞线粒体的功能，使肠道氧气和硝酸盐的浓度增加，促进大肠杆菌的生长以及对胆碱的分解，导致TMA水平增加，最终导致循环中有害代谢物TMAO水平的升高。

——TMAO的升高会发生什么？

TMAO与其他尿毒症毒素一样，进入身体循环，并由肾脏释放。TMAO增加与慢性肾病进展直接相关。与健康对照组相比，终末期肾病患者体内的TMAO浓度可高出20倍。

TMAO高导致有害后果，如血小板活性增加、血栓形成潜能、肾小管间质纤维化和动脉粥样硬化的发展。

肠道微生物组与慢性肾脏病之间的关系是双向的

Al Khodor D, et al., Frontiers in Medicine,2022

← 在一个方向上，肠道菌群影响肾脏：

(A)健康的肠道

(B)肠道微生物失调和破坏粘膜层

(C)释放血液中炎性因子和炎症级联的开始，尿毒症毒素积累

(D)估计的肾小球滤过率下降(eGFR)，白蛋白肌酐比值(ACR)升高，肾脏内分泌功能丧失

→ 在另一个方向，慢性肾病驱动肠道内的生态失调(虚线箭头所示)，并引发炎症级联

尿毒症：需氧菌增加，厌氧菌减少

尿毒症患者的微生物群组成与健康人不同。据观察，在接受血液透析的尿毒症患者中，需氧菌如肠杆菌和肠球菌增加很多倍，而厌氧菌如双歧杆菌则减少。

慢性肾病：蛋白质发酵增加，肾功能恶化

5期慢性肾病患者体内含有短链脂肪酸形成酶的细菌较少；然而，其中含有更多的脲酶、尿酸酶、吲哚和对甲酚产生菌。

另一项研究发现，在区分慢性肾病患者和健康对照组方面表现最好的两种菌：

Lachnospira 和 Ruminocococus gnavus

慢性肾病进展和血液透析和Holdemanella、巨单胞菌、普雷沃氏菌属Prevotella和Scardovia有关。

关于慢性肾病的进一步报告表明，慢性肾病是一种蛋白质发酵增加的状态，与肾功能恶化有关。发现这些细菌蛋白发酵产生的代谢物（对甲酚硫酸盐、吲哚硫酸盐和苯乙酰谷氨酰胺）与肾功能呈负相关。

结肠微生物群通过其代谢产生尿毒症毒素，其失衡可能导致上皮屏障损伤。尿毒症毒素的增加会降低紧密连接蛋白的表达，如紧密连接蛋白（ZO-1）、闭合蛋白、claudin-1。

急性肾损伤患者

急性肾损伤也有各种原因引起的，有感染性的，败血症性的，脓毒性的等。

感染性急性肾损伤：

肾功能受损->肠道通透性增高->全身炎症->肾功能进一步损伤

患者的炎性细胞因子增加，肾功能受损，导致肠道损伤。细胞因子水平的增强作用于胃肠道壁的连接复合体；因此，通过改变紧密连接蛋白的表达，导致其通透性增高。此外，增加的肠道通透性会以正反馈方式放大全身炎症反应。增强的全身炎症进一步促进肾功能障碍。

败血症性急性肾损伤：

水分潴留->肠壁水肿->尿素代谢->破坏屏障->细菌移位->炎症->衰竭

该类患者中，钠、尿素、尿毒症溶质和水的潴留是由于其肾功能障碍引起的。过多的水分滞留导致肠壁水肿显著增加。来自体循环的尿素扩散到胃肠道腔，肠道细菌脲酶在那里代谢尿素。

尿素转化为氨[CO(NH₂)₂+H₂O→ CO₂+2NH₃]

进一步代谢为氢氧化铵（NH₃+H₂O→ NH₄OH）

此后，肠道菌群产生的氢氧化铵（NH₄OH）作用于连接蛋白，破坏上皮屏障（图1）。

受损的上皮屏障导致肠腔毒素流入，同时细菌从肠腔转移到肠系膜淋巴系统和体循环。这会促进局部和全身炎症，从而导致多器官衰竭和死亡。

脓毒性急性肾损伤：

外部+内部因素->菌群变化

患者的微生物组成发生改变，这可能是由于炎性细胞因子或上皮屏障受损。肠道菌群及其代谢产物能够改变胃肠道细菌细胞受体的表达，从而改变微生物组成。

肠道微生物组成也受到脓毒症患者肠道生理学各种变化的影响，这些变化可能是由于肠外营养和抗生素等外部因素，也可能是肠道渗漏和全身炎症等内部因素。

当使用微生物源性短链脂肪酸治疗时，败血症性AKI患者的肾功能得到改善。这种改善与低水平的细胞浸润/激活、炎症、氧化性细胞应激和凋亡有关。

其他肾病中肠道菌群的变化

一项确定蛋白质发酵代谢物对肠道微生物特征的作用的研究显示，梭菌有56个成员，在早期肾脏疾病中，以Christensenellae、Ruminococaceae和Lachnospiraceae为代表。

对终末期肾病患者的类似研究表明，从普雷沃氏菌向拟杆菌转变，产丁酸菌包括 Roseburia、粪球菌、梭菌、粪杆菌、普雷沃氏菌减少。

此外，他们还增加了来自下列菌的OTU：Brachybacterium, Catenibacterium,

Enterobacteriaceae, Moraxellaceae,

Nesterenkonia, Halomonadaceae,

Pseudomonadaceae, Polyangiaceae, Thiothrix

据报道，钙肾结石患者粪便微生物多样性降低，粪便杆菌、大肠杆菌和肠杆菌的代表性显著降低。

此外，在泌尿系结石病中，抗生素引起的泌尿道微生物群的长期变化从乳杆菌（健康保护）转变为肠杆菌科（促结石）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：慢性肾脏病中的人类微生物组：一把双刃剑

03

肠-肝轴

“酒精不一定是导致肝脏退化的罪魁祸首

肠道和肝脏之间的双向通讯网络涉及这些器官之间的相互关系，肝脏在这些器官中产生有益物质并被肠道吸收。

肠道菌群变化使肠道通透性增加，内毒素移位，肝毒素进入肝脏。

“肠道-肝脏轴”对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要。

肠道菌群如何与肝脏产生联系？

肝脏通过门静脉从肠道的静脉流出接收近70%的血液供应，因此，它持续暴露在肠道菌群及其代谢产物。

在健康个体中，进入肝脏的微生物代谢产物，如氨、乙醛和乙醇，由肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）代谢。因此，肠道菌群对肝脏生理有很大影响。

肠道菌群变化如何导致肝脏受损？

炎症和门脉高压或肠道微生物组成变化导致的肠道上皮改变增加了肠道通透性。肠道通透性增加导致内毒素移位，导致肝脏中各种促炎基因和细胞因子的转录激活。由于肠道屏障受损，大量细菌及其代谢物如脂多糖（LPS）通过肝肠循环进入肝脏。

在激活LPS时，发生了一系列级联事件，通过NF-kβ介导的机制产生促炎症细胞因子，如TNF-α，这些细胞因子与肝损伤有关（图1）。

LPS是一种肝毒素；因此，暴露于肝脏会导致形态和功能改变。诱导的变化导致急性炎症反应和多形核细胞的积聚，通过从颗粒中释放蛋白酶、活性氧代谢物和其他酶，进一步加剧肝脏损伤。

肝硬化合并门脉高压导致肠道运动受损，促炎细胞因子释放增加，上皮通透性增加，从而影响肝脏。

对于理解各种肝脏疾病的病理生理学至关重要，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）、脂肪性肝炎（NASH）、酒精性肝病（ALD）、肝癌发生和肝性脑病（HE）、急性或慢性肝衰竭、肝硬化的进展和并发症。

非酒精性脂肪肝是代谢综合征的一种肝脏表现，其原因是肥胖的普遍存在。

原发性脂肪性肝炎与肥胖、高脂血症和2型糖尿病（T2D）等代谢表现相关。而继发性脂肪性肝炎则是由于空肠回肠旁路手术、全肠外营养、快速减肥、脂肪营养不良或威尔逊氏病以及药物摄入所致。

肠道菌群在能量摄取中的作用

有趣的是，瘦肉型和肥胖型个体的肠道菌群成分不同，肥胖型个体具有的厚壁菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌和更少的拟杆菌，这表明肠道菌群在肠道内容物的能量摄取中的作用。

此外，肠道菌群对能量收集和脂肪储存途径有影响，表明它们在胰岛素抵抗和相关代谢疾病的发展中起直接作用。在肥胖个体中，双歧杆菌与血清丙氨酸转氨酶水平呈负相关，丙氨酸转氨酶可作为非酒精性脂肪肝的标志物。

非酒精性脂肪肝

肠道通透性增加、小肠细菌过度生长

肠细胞释放乳糜微粒是脂肪代谢（代谢性内毒素血症）的结果，支持含LPS细菌的生长和移位。它会导致肠道失调和促炎细胞因子的释放（即由于LPS、乙醇和内毒素等细菌产物与TLR之间的相互作用），以应对肥胖。因此，非酒精性脂肪肝的发展主要取决于TLR-4或TLR-9和TNF-α受体的流行。

然而，非酒精性脂肪肝导致脂肪性肝炎的发生过程尚不清楚，但研究表明，产乙醇的肠道菌群的改变导致脂肪性肝炎的发生。肥胖患者的肠道菌群改变可诱导瘦素产生，通过STAT3信号上调CD14。这会导致对低剂量LPS的更高反应性，导致脂肪性肝炎中的肝脏炎症和纤维化。

非酒精性脂肪肝中的肠道菌群变化

在一项对86名经活检证实的非酒精性脂肪肝患者（72名患者患有轻度/中度非酒精性脂肪肝，14名患者患有晚期纤维化）的研究中，在轻度/中度非酒精性脂肪肝患者中，厚壁菌、Eubacterium rectale、普通拟杆菌Bacteroides vulgatus 数量丰富，而变形菌门，晚期（3-4期）纤维化患者中大肠杆菌和普通拟杆菌的比例过高。与轻度/中度非酒精性脂肪肝相比，晚期纤维化患者下列菌群显著减少：

Eu. rectale, Ruminococcus obeum , R. obeum

另一项针对非酒精性脂肪肝患者的研究显示，Alistipes和Prevotella的丰度较低。厌氧菌属、大肠杆菌属、链球菌属和乳酸杆菌属在这些患者中更为丰富。

紧密连接变宽，微绒毛排列异常，T淋巴细胞减少，TNF-α、IFN-γ和IL-6升高，揭示了肠道菌群介导的炎症在非酒精性脂肪肝发病机制中的重要性。

其他各类非酒精性脂肪肝中肠道菌群变化

一项针对100名患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的研究中，50名糖代谢正常的非酒精性脂肪肝患者和60名对照组报告，患有2型糖尿病的非酒精性脂肪肝患者的双歧杆菌显著减少。然而，这两组患者的多形拟杆菌丰度均较低，而Eu. rectale ，Lactobacillus 较高。

在一项研究中，使用定量实时PCR进行肠道菌群肠道菌群结构分析，涉及11名单纯性脂肪变性（SS）患者、22名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者和17名健康对照者（HC）。与单纯性脂肪变性患者和HC患者相比，脂肪性肝炎患者中的拟杆菌显著减少，而与SS患者相比，脂肪性肝炎患者中的Clostridium coccoides 更丰富。

另一项针对22名脂肪性肝炎患者、25名肥胖者和16名对照者的研究显示，肥胖和脂肪性肝炎患者的拟杆菌数量增加，厚壁菌数量减少。与对照组相比，脂肪性肝炎患者的放线菌丰度较低；然而，肥胖组和脂肪性肝炎组之间的变形菌存在显著差异（表1）。

酒精性肝病

肠道通透性增加、内毒素进入肝脏、促炎

酒精性肝病（ALD）是一系列肝脏疾病，包括脂肪肝、脂肪变性、急性酒精性脂肪性肝炎，酒精性肝纤维化和肝硬化是由成瘾性饮酒引起的，酒精及其代谢物（如乙醛）通过产生ROS导致肝损伤。

它们能够破坏上皮细胞紧密连接，从而导致肠道通透性增加。这会导致细菌易位，增加内毒素、LPS、细菌DNA和其他代谢物通过门静脉进入肝脏。库普弗细胞激活在ALD的发病机制中起着核心作用，LPS通过TLR-4或TLR-9激活库普弗细胞，导致促炎细胞因子的释放。

LPS、TLR-4和炎症细胞因子通过生长因子-β信号激活星状细胞，导致纤维化，这是一个的渐进过程。

酗酒者：

人类酗酒者的肠道菌群与健康对照组不同，前者的拟杆菌科减少，而后者的拟杆菌科增加。

酒精依赖综合征和酒精性肝硬化：

一项关于酒精依赖综合征（ADS）和酒精性肝硬化（ALC）的研究报告，肠杆菌科、拟杆菌、普氏杆菌、粪杆菌、克雷伯菌、乳球菌增加。然而，通过对肠道群落结构的比较，可以确定这两个群体之间差异丰富的分类群。尤其是，ADS患者的阿克曼病、粪球菌、未分类梭状芽胞杆菌显著减少。然而，ALC表现为拟杆菌、Blautia、双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌增加，普雷沃氏菌属、Paraprevotella、Alistipes 减少（表1）。

肝硬化：

肝硬化患者低水平的胆汁酸分泌和门脉高压会影响肠道菌群的组成和生长。肝硬化患者肠道内的病原体（链球菌科和肠杆菌科）增加，有益细菌（双歧杆菌和乳酸菌科）减少，从而导致生态失调。进一步的报道表明，拟杆菌门、变形菌门和毛螺菌科的比例降低；然而，肝硬化患者中梭杆菌类、肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌科的比例增加。

在另一项研究中，在肝硬化患者中观察到厚壁菌门比例降低，链球菌和韦荣球菌数量增加。在这些患者中，生物失调导致其他严重并发症，如菌血症、HE伴SIBO和肠道通透性增加。他极大地影响着生活质量；由于器官损伤和微生物产生的有毒物质（主要是氨，其他还有酚类、硫醇、苯二氮卓、短链和中链脂肪酸等）的综合作用，以认知功能受损为特征。

肝癌

TH17与肠道菌群相互作用

肠道菌群在肝癌发生中的作用也很明显，研究表明，肠道菌群可以减少无菌小鼠的肝癌发生，丙酸盐可以抑制肝癌细胞的增殖。产生肿瘤内IL-17的T辅助细胞（Th17）通过与肠道菌群相互作用在肠道中生成。发现它们与肝细胞癌患者的不良预后相关，可能是由于血管生成和肠道菌群肿瘤生长的进展。

因此，从上述讨论中可以看出，不是单个微生物而是微生物失调会导致几种肝脏相关疾病。因此，可以得出结论，肠道菌群在通过“肠道-肝脏轴”维持个体健康方面起着关键作用。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

04

肠道-骨骼轴

“微生物代谢产物和骨骼健康

肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。

肠道菌群对骨密度、骨强度、养分吸收产生影响。

饮食影响肠道菌群，从而影响骨骼健康。

骨骼：身体的支撑框架，细胞因子的仓库

人体骨骼对身体的整体功能起着至关重要的作用。除了作为身体的特殊支撑框架，骨骼还保护重要器官，充当钙稳态的矿物质储库，为骨髓（脂肪储存和血液形成）提供环境，并且是细胞因子和生长因子的仓库。

有趣的是，肠道菌群及其衍生分子对骨骼健康有影响。

最近的报告揭示了肠道和骨骼健康之间通过“肠道-骨骼轴”的复杂关联。在宫内和产后早期，暴露或限制环境因素可调节生长迟缓、骨矿化以及身体和肠道微生物组成。

肠道菌群对骨密度和骨强度的影响

各种临床前试验显示，乳酸杆菌是主要影响因素。骨丢失和肠道细菌过度生长验证了肠道、其微生物群和骨骼健康之间的沟通。肠道菌群通过各种潜在机制调节骨骼生长，如营养吸收、免疫系统成熟、释放各种代谢产物、改变胃肠道通透性、肠源性血清素和LPS诱导的全身炎症。

肠道菌群对养分吸收有重大影响

例如，胃肠道中长双歧杆菌和罗伊氏乳杆菌水平的增加通过钙、磷和镁等矿物质吸收水平的提高导致骨密度增加。肠道菌群在维生素B和K的合成中起着重要作用，维生素B和K对骨骼健康调节和胆汁酸代谢至关重要。

胆汁酸调节钙的吸收过程，就像脱氧胆酸抑制钙的吸收一样；然而，熊去氧胆酸会提高钙吸收过程。

饮食->肠道菌群->营养吸收->进一步影响骨骼

饮食对肠道菌群（碳水化合物作为主要能源）的组成有很大影响；因此，对营养吸收过程的影响进一步影响骨骼健康。有效的蛋白质含量对骨骼生长至关重要，而高蛋白饮食会导致胃肠道中甲烷和硫化氢等毒素的产生增加。

因此，饮食中适当的碳水化合物与蛋白质比例至关重要，任何偏差都会导致肠道菌群成分的破坏，从而可能导致骨代谢过程的故障。骨干细胞分化依赖于细胞因子等全身因素；此外，微生物群组成破坏导致的免疫改变会影响骨骼。

多种免疫因子参与骨代谢的调节

核因子-κB受体激活剂（RANK）、RANK配体（RANKL）和骨保护素（OPG）等多种免疫因子参与骨代谢的调节。

有两种类型的细胞，间充质干细胞来源的成骨细胞和单核细胞系来源的破骨细胞。单核细胞系细胞通过RANKL途径分化为巨噬细胞/树突状细胞或破骨细胞，具体取决于细胞周围的微环境。巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的存在导致RANK表达增加，导致RANKL信号的刺激，最终通过形成破骨细胞导致骨吸收。

TNF-α、IL-6和IL-1等细胞因子也通过RANKL途径直接或间接放大骨吸收，因为细胞因子增加髓系细胞上RANK受体的表达。然而，OPG（RANKL的天然受体）阻止它与RANK结合，从而减少破骨细胞的生成过程。OPG的主要来源是B细胞，炎症状态下B细胞的失调导致B细胞RANKL表达升高，OPG表达降低，从而导致更高水平的骨吸收和破骨细胞过度生成。

血清素水平的增加与骨量的减少有关

据报道，肠道菌群通过维持代谢激素5-羟色胺或5-羟色胺（5-HT）的水平来影响骨代谢，5-羟色胺是由肠道嗜铬细胞在色氨酸羟化酶-1（Tph1）酶的帮助下合成的。由于这两种细胞类型，即骨细胞和成骨细胞都有5-HT受体，它通过5-HT信号转导途径在骨发育和维持的调节中起主要作用。

短链脂肪酸等微生物产物在骨密度调节中发挥作用

短链脂肪酸通过OPG和Runx信号通路参与骨矿化和骨形成；然而，丁酸通过抑制RANKL信号通路减少破骨细胞的生成过程。研究表明，短链脂肪酸通过潜在影响宿主内分泌因子（如胰高血糖素样肽1（GLP-1）和肽YY（PYY））的功能，在维持骨密度方面发挥间接作用，这些内分泌因子与骨代谢有关。

PYY和GLP-1均由胃肠道内分泌L细胞分泌，其中GLP-1通过破坏成骨细胞和脂肪细胞之间的平衡，从骨髓间充质干细胞分化为骨代谢调节器。然而，在绝经前妇女中，PYY与全身和髋部骨密度之间存在矛盾的联系。

肠道菌群改变激素水平影响骨骼健康

肠道菌群还通过改变肠道来源的非卵巢雌激素（如己烯雌酚和类黄酮）水平影响骨骼健康。雌激素水平低是绝经后骨质疏松风险的主要因素。

其他疾病中，肠道菌群和骨骼健康的联系

克罗恩病（CD）和肥胖会增加骨折风险，因此，将骨密度和肠道菌群联系起来。

早些时候，一项用于测定类风湿性关节炎（一种关节慢性炎症性疾病）中肠道菌群改变的研究显示乳酸杆菌显著增加。

另一份报告显示拟杆菌、普雷沃菌，Porphyromonas的数量较低。然而，最近的一项研究表明，以下菌群比例过高：Porphyromonadaceae, Carnobacterium, Parabacteroides, Phascolarctobacterium, Bacteroides, Paraprevotella. 此外，据报道，产生丁酸盐的粪杆菌、Roseburia、Subdoligranulum、瘤胃球菌、Pseudobutyrivibrio 数量减少。

类似地，强直性脊柱炎（关节炎的一种形式）患者在回肠末端有离散的微生物特征，属于毛螺菌科、卟啉单胞菌科、瘤胃球菌科、拟杆菌科、Rikenellaceae的细菌数量增加。Prevotellaceae和Veillonellaceae科细菌的丰度降低（表1）。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：肠道微生物组：肌肉骨骼研究的新领域

05

肠道-皮肤轴

“肠道健康对容光焕发的皮肤的重要性

皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关，皮肤和肠道之间存在双向沟通。

胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学。

肠道菌群通过产生短链脂肪酸、免疫系统修饰等影响皮肤健康。

各类皮肤病中肠道菌群的作用。

皮肤和肠道对维持生理内环境平衡至关重要。它们具有多种共同特征，如大量微生物群的定植、高度神经支配、大量血管化，并提供与外部环境的接口。皮肤再生过程对于维持其内环境稳定状态非常重要，这是通过持续更新和有效的表皮更新来实现的。

处于稳态的皮肤可以执行各种基本功能，如温度调节、保护和保水。皮肤内稳态和外稳态与胃肠道有关；因此，考虑到皮肤和肠道之间的双向沟通。尽管肠道和皮肤关系的完整机制尚不清楚；然而，研究表明，它涉及代谢系统、免疫系统、神经系统和内分泌系统之间的复杂通信网络。

胃肠道疾病和饮食都会影响皮肤的病理生理学，皮肤表现与某些胃肠道疾病有关。

皮肤通常由四个细菌门控制，包括拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和厚壁菌门。

肠道菌群通过产生短链脂肪酸影响皮肤微生物群

短链脂肪酸在决定皮肤微生物群物种的流行程度方面具有重要作用，从而影响皮肤免疫反应机制。通过抑制炎症细胞的粘附、迁移、增殖和细胞因子的产生，短链脂肪酸（尤其是丁酸）减缓了免疫反应。短链脂肪酸还通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制和NF-kB信号通路失活在调节免疫细胞凋亡和激活中发挥作用。

许多皮肤生理功能，如伤口愈合和毛囊干细胞分化的调节，都受皮肤调节细胞的控制，其增殖受到HDAC抑制的刺激。

重要的皮肤菌——表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌

有趣的是，据报道，两种最显著的皮肤共生菌，即表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌能够耐受短链脂肪酸的显著变化。丙酸杆菌本身产生类似丙酸和乙酸盐的短链脂肪酸。丙酸对条件致病菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。

补充副干酪乳杆菌NCC2461降低皮肤敏感性

在皮肤的功能中，屏障功能可以防止病原体入侵以及皮肤水分、电解质和蛋白质的流失。经表皮失水（TEWL）是一种测量稳态水蒸气穿过皮肤进入环境的通量，已被用作皮肤屏障功能的标志。人类临床研究表明，服用短乳杆菌SBC8803口服补充剂12周后，角膜水合作用显著增加，TEWL降低。同样，补充副干酪乳杆菌NCC2461 2个月的个体TEWL和皮肤敏感性降低。

肠道微生物组主要通过免疫系统修饰影响皮肤健康

它通过影响T细胞对各种免疫刺激的反应，从而增强皮肤的异质性。Th-17细胞数量异常或更高，以及促炎细胞因子与白塞病（BD）等多种炎症表现有关。这验证了肠道菌群在通过免疫系统修饰维持皮肤健康方面的关键作用。

特异性皮炎

免疫改变、皮肤屏障功能障碍

特应性皮炎（AD）是一种皮肤炎症性疾病，其发病机制主要由免疫反应改变和皮肤屏障功能障碍控制。由于Th1/Th2比率中断，以细胞因子产生增加（IL-4、IL-5和IL-13）为标志的免疫改变导致IgE水平升高，并增加金黄色葡萄球菌与特应性皮炎患者皮肤的结合。这种免疫失衡是由于存在特定类型的微生物群时，炎症微环境导致肠道菌群及其代谢物发生改变的结果。

特应性皮炎患者肠道菌群增加了金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、艰难梭菌的数量，其中拟杆菌和双歧杆菌减少。

另一项针对特应性皮炎患者的研究显示，Faecalibacterium prausnitzii在亚种水平上存在失调，丙酸盐和丁酸盐的产生量较低，包括与菌株A2-165相关的产生量。它导致皮肤对过敏原产生异常的Th2型免疫反应（表1）。此外，还发现大肠杆菌和梭菌通过嗜酸性炎症与特应性皮炎相关。

然而，屏障功能障碍的主要遗传原因是丝聚蛋白（filaggrin）基因突变导致的功能丧失，这对维持表皮内环境稳定至关重要，因为丝聚蛋白基因有助于屏障功能和保水。因此，对环境抗原的易感性增加和TEWL增加可能是该特定基因突变的结果。

逐渐地，已确定的肠道菌群失调以及免疫系统失衡持续到成年，从而导致疾病的自然病程。肠道菌群破坏降低了其调节宿主免疫系统的能力。这会导致局部和系统性炎症，如牛皮癣（银屑病）。

扩展阅读：微生物群对三大过敏性疾病发展的影响

生命早期微生物接触和过敏风险：如何预防

牛皮癣（银屑病）

菌群变化、肠道炎症

据报道，牛皮癣患者的肠道菌群多样性较低，粪球菌数量减少。

此外，一项针对15名银屑病患者、16名银屑病关节炎（PsA）患者和17名对照受试者的研究显示，银屑病和PsA患者中的粪球菌数量均减少。同时，PsA患者的Akkermansia、瘤胃球菌和假丁酸菌数量减少（表1）。

银屑病可导致身体其他器官发炎。据报道，7–11%的炎症性肠病患者患有银屑病，银屑病进一步将皮肤与胃肠道连接起来。

发现银屑病患者的血浆中含有肠道细菌的DNA。其他皮肤表现如酒渣鼻与幽门螺杆菌感染有关。这些患者的SIBO发病率更高，通过产生有毒代谢物导致肠道通透性、肠细胞损伤和全身炎症。

扩展阅读：牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

痤疮

阻塞、炎症、痤疮杆菌介导、mTOR途径

痤疮，一种较常见的皮肤异常，是由于皮脂分泌过多、导管阻塞和炎症引起的，由痤疮杆菌介导。对寻常痤疮患者粪便的高通量测序显示，变形菌数量增加，放线菌、双歧杆菌、丁酸杆菌、共细菌、乳酸杆菌和异杆菌的数量减少（表1）。

据报道，痤疮的病理生理学受到mTOR途径和肠道菌群之间双向通讯的影响。

在一个方向上，肠道代谢物对mTOR途径介导的代谢过程具有调节作用，如脂质代谢和细胞增殖。或者，mTOR途径通过调节肠道屏障的完整性来影响肠道菌群成分。

扩展阅读：痘痘？粉刺？皮肤问题很可能是肠道问题

这7种类型的食物可能引起 “痘痘”

湿疹

菌群变化

湿疹的标志是双歧杆菌、巨球菌、嗜血杆菌、脆弱拟杆菌和唾液链球菌的丰度降低。此外，这些患者以下菌群数量增加：

Escherichia/Shigella, Veillonella, Clostridium XlVa,

Lachnospiraceae incertae sedis, F. prausnitzii,

Ruminococcus gnavus, A. muciniphila

白塞病

免疫功能障碍、菌群变化

研究表明，肠道菌群的改变与白塞病患者的免疫功能障碍有关。这些患者双歧杆菌和埃格特菌的数量增加，而巨单胞菌和普氏杆菌的数量减少（表1）。

总之，这些发现为皮肤和肠道之间的功能互动机制提供了强有力的支持性证据。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

06

肠道-脂肪轴

“肠道菌群和能量平衡

脂肪介导的小肠效应可能有助于理解脂肪介导的代谢紊乱的病因。

肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。

肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢

膳食脂肪的消化吸收过程

在我们的饮食中，甘油三酯（TAG）几乎占膳食脂质的95%。在吸收之前，它在胃中被酸性稳定的胃脂肪酶部分水解成二酰甘油（DAG）和游离脂肪酸（FFA）。

它在小肠中继续消化，在小肠中，依赖于脂肪酶的胰脂肪酶释放2-单酰甘油（MAG）和长链脂肪酸（LCFA）。长链脂肪酸具有可能对细胞完整性有害的清洁剂特性。因此，它们分散在肠腔中的胶束中，与肠吸收细胞中的脂质结合蛋白结合，并作为富含甘油三酯的脂蛋白（乳糜微粒）分泌到淋巴中，这些脂蛋白被内皮脂蛋白脂肪酶进一步水解，为外周组织提供长链脂肪酸。

小脂蛋白中剩余的甘油三酯和残余物被肝脏脂肪酶进一步水解，并被肝脏从血液中清除。因此，膳食脂肪的高效消化和吸收确保了长链脂肪酸正确供应到发挥各种基本细胞功能的身体。

脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整

小肠是一种选择性屏障，可有效吸收膳食脂肪并负责其处置。新出现的数据表明，肠道的甘油三酯的高生物利用度是后天获得的特性。

这表明肠道脂肪吸收可以根据饮食中的脂肪含量进行调整。有趣的是，这些脂质介导的肠道适应防止了高脂肪饮食期间粪便中脂质的过度清除。

因此，在食物匮乏的环境中提供生存优势。相反，在食物充足的时期，它们会增加肥胖和相关疾病的患病率。

总之，这些数据强调，脂肪对小肠的影响可能是促成脂肪介导的代谢紊乱的病因。

过度摄入脂肪的肥胖，引起系列代谢紊乱

过度摄入脂肪会增加肥胖的风险，肥胖涉及一系列代谢改变，如葡萄糖稳态紊乱（胰岛素抵抗和2型糖尿病或T2D）、心血管疾病（CVD）或风险因素（如高血压）和非酒精性脂肪肝。它涉及器官间(肠-脂肪组织和肠-大脑)通讯网络的严重紊乱，这有助于能量消耗、脂肪组织发育和胰岛素抵抗的改变。然而，并非所有肥胖者都有胰岛素抵抗和糖尿病。

它与两个主要细菌分类的相对丰度的改变有关，即拟杆菌减少，厚壁菌增加。因此，微生物组从饮食中提取能量的能力更高。

肠道菌群不仅是代谢紊乱的结果，也可能是原因

有几项研究将肠道双歧杆菌数量的减少与肥胖和/或糖尿病的发病联系起来。然而，现有证据表明，肠道菌群成分的改变不仅仅是结果，还可能导致肥胖。

高脂饮食改变菌群引发炎症反应，导致代谢综合征

高脂饮食也与肠内拟杆菌相对丰度降低、含LPS细菌丰度增加以及血浆LPS水平升高（称为代谢性内毒素血症）有关，通过增加LPS-TLR4结合增强局部炎症反应。

其次是脂肪/肠系膜脂肪组织积聚和胰岛素抵抗。胰岛素敏感性受绕过LPS诱导的CD95介导的髓样细胞炎症的影响。然而，在生理学上，局部肠道炎症是一种调节肠道屏障功能和促进乳糜微粒转运的适应，以在脂质摄入增加的情况下存活。但长期高脂肪摄入和肠道菌群改变会在肠道引发持续/慢性低度局部炎症反应，进而导致代谢综合征（图1）。

代谢异常也受脂肪分布的影响。中枢性肥胖的个体，脂肪主要集中在上胸廓和腹腔内沉积，更容易发生这种异常。

肠道菌群通过与脂肪组织的通讯轴影响代谢

由生物活性脂质组成的内源性大麻素（eCB）系统可以调节肠道和脂肪组织之间的联系。它通过与大麻素受体结合而引发细胞信号。此外，它的严格调控依赖于特定酶的合成和降解之间的平衡。它在控制能量平衡的组织中表达，因此，其失调会导致各种代谢状况，包括肥胖和2型糖尿病。

免疫反应诱导胰岛素抵抗，维持平衡，但长时间会引起代谢异常

免疫细胞尤其是巨噬细胞（具有LPS受体）对代谢内毒素血症的反应，增加白色脂肪组织浸润，产生炎症免疫反应，增强IL-6和TNF-α，从而诱导胰岛素抵抗，以维持饥饿和感染条件下的体内平衡。

然而，在肥胖患者中观察到的，如果它持续很长时间，就会产生有害影响，并导致代谢异常。

类似地，肠屏障功能受损和肠系膜脂肪大量积聚的克罗恩病患者中，细菌向肠系膜脂肪的移位增加。

脂肪细胞肥大->游离脂肪酸升高->代谢紊乱

LPS可以降低前脂肪细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，即脂肪生成（脂肪细胞分化和脂肪生成）的关键调节因子，并激活eCB的产生。这会对前脂肪细胞分化产生不利影响，并导致脂肪细胞肥大。

肥大脂肪细胞沉积游离脂肪酸的能力受损，从而导致循环游离脂肪酸水平升高，从而导致基础脂肪分解（图1）。

相反，它们会释放更多的游离脂肪酸和炎性细胞因子，包括脂肪因子，也就是不好的代谢特征。

总之，肝脏代谢受内脏脂肪和肠道分泌特征的影响。在肥胖个体中，内脏脂肪沉积物中的FFA和促炎细胞因子以及肠道进入门静脉循环的内毒素（LPS）的释放增加对肝脏胰岛素敏感性产生负面影响，这可能导致代谢综合征的发生。这证实了“肠道脂肪组织”和肝脏之间存在一个网络。

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2型糖尿病如何做到可防可控？肠道菌群发挥重要作用

07

肠道-心脏轴

“双向通信网络

大多数心血管疾病风险因素，都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调。

肠道和心脏之间双向沟通，“肠道-心脏轴”

肠道菌群参与各类心血管疾病的进展。

心血管疾病由多种风险因素引起，分为可改变的（饮食和生活方式）和不可改变的（年龄和遗传学）。

几项研究表明，肠道菌群与宿主生理过程保持着复杂的关系，因此表明它是心血管疾病风险的基因外因素。

大多数心血管疾病风险因素都会导致与肠道炎症和肠道屏障完整性降低相关的生态失调，提高肠道细菌结构成分和循环中微生物代谢产物的水平，从而加快了心血管疾病的发展。

一些影响心脏的疾病，如代谢综合征或肥胖症，与出生后微生物组的获取受到干扰或不足有关，或与儿童时期肠道微生物组中存在特定细菌或细菌家族的环境微生物的早期接触有关。

此外，患有肠易激综合征等肠道疾病的患者患冠心病的风险增加。这表明肠道和心脏之间存在额外的连接。

以上证据共同表明，肠道和心脏之间存在双向通信网络，即“肠道-心脏轴”。

心力衰竭

越来越多的数据表明，肠道在心力衰竭（HF）的病理生理学中起着至关重要的作用。

心力衰竭患者损害肠道，导致疾病发展

心力衰竭患者会出现外周血管收缩、心输出量减少和组织充血等障碍，这些障碍会在结构和功能上损害肠道，导致肠道血流量减少、肠壁增厚（结肠和回肠末端），增加（小肠中）胶原蛋白的积累和血流动力学改变。由于缺氧诱导的肠缺血，这些微循环障碍在功能上损害了肠上皮细胞，从而损害营养吸收，导致疾病发展和营养不良。

肠道细菌及其产物转移到循环中，诱发炎症反应

屏障功能障碍导致肠道细菌及其产物转移到循环中。当进入循环系统时，肠道细菌源性内毒素（如LPS）结合其受体，即心肌细胞上的Toll样受体4（TLR-4）。这种结合与循环细胞因子（TNF-α）增加、结构组织损伤、收缩力下降和心功能受损等炎症反应的诱导有关。LPS还会触发吞噬细胞和粒细胞释放儿茶酚胺，从而对肠道灌注产生额外的不利影响。

心力衰竭与菌群失调有关

最近，心衰患者的肠道菌群分析表明，肠道菌群发生了显著改变， 以下菌群较少：

Dorea longicatena 、 Eu. rectale

菌群随着年龄的不同而进一步变化，因此老年心力衰竭患者（60岁或以上）的拟杆菌和粪杆菌数量较少，变形菌和乳酸杆菌比例较大。

另一项针对慢性心力衰竭（CHF）患者的研究显示，患者的肠壁厚度增加，三氯蔗糖和乳果糖/甘露醇的通透性增加，D-木糖吸收减少，同时乙状结肠粘膜生物膜中的粘附细菌水平升高。这些变化共同导致肠道缺血、慢性炎症和营养不良。

此外，与健康对照组相比，CHF患者肠道内念珠菌和沙门氏菌、弯曲菌、志贺氏菌和小肠结肠炎耶尔森氏菌等病原菌过度生长（表1）。

心力衰竭和代谢产物的异常产生有关

肠道菌群衍生的代谢物也会促进疾病进程。尿毒症毒素，如TMAO、对甲酚硫酸盐和吲哚氧基硫酸盐，是从饮食摄入的微生物发酵中产生的。硫酸吲哚氧基对心脏有促肥大和促纤维化作用，而TMAO是预测心血管疾病风险的一个有前途的生物标志物。

一项大型队列研究表明，在接受选择性冠状动脉造影的患者中，血浆TMAO水平升高与心肌梗死、中风和死亡风险增加有关。此外，心力衰竭患者的TMAO血浆水平也明显高于健康对照组。

动脉粥样硬化

动脉粥样硬化涉及代谢和炎症成分，受肠道菌群变化的影响

新出现的报告提出了一种新的途径，将膳食脂质摄入、肠道菌群和动脉粥样硬化联系起来。从膳食磷脂酰胆碱（卵磷脂）中产生甜菜碱、胆碱和TMAO代谢物取决于肠道菌群的代谢，TMAO与心血管疾病风险呈最强正相关。

根据一项研究，TMAO可减少胆汁酸的合成，并抑制胆固醇的逆向转运，而胆固醇的逆向转运与动脉粥样硬化的增加有关。然而，确切的机制仍然难以捉摸。

此外，人们认为慢性肺炎衣原体和幽门螺杆菌感染以及随后的免疫反应对动脉粥样硬化的发展至关重要。

LPS升高与动脉粥样硬化有什么样的关联？

各种研究支持血清LPS（内毒素）水平升高与动脉粥样硬化之间的关联。IBD或肝硬化患者的肠道屏障功能受损，导致血清LPS水平升高，动脉粥样硬化发生率增加。

LPS通过与低密度脂蛋白（LDL）相互作用影响脂蛋白代谢，诱导内皮细胞损伤，刺激超氧阴离子释放和低密度脂蛋白氧化。氧化低密度脂蛋白有利于巨噬细胞释放细胞因子（IL-1和TNF-α），刺激巨噬细胞转化为泡沫细胞。这些特征共同促进动脉粥样硬化的发展和进展。

肠道菌群参与动脉粥样硬化性心血管疾病的发展

动脉粥样硬化斑块和同一个体的肠道中存在不同种类的细菌DNA，表明肠道菌群是动脉粥样硬化细菌的潜在来源。因此，肠道菌群可能参与冠心病的发病和进展。

在早期的研究中，动脉粥样硬化性心血管疾病患者中链球菌属和肠杆菌科的比例高于健康对照组。另一项针对症状性动脉粥样硬化患者的研究显示，与健康对照组相比，症状性动脉粥样硬化组的Collinsella数量增加，Eubacterium ，Roseburia比例降低（表1）。

此外，肠道菌群是多种疾病的风险因素，如代谢综合征、肥胖、糖尿病和动脉粥样硬化，这些疾病与高血压有关。

高血压

高血压的发病机制是复杂的、多因素的。由细菌诱导的膳食纤维厌氧发酵在肠道产生的短链脂肪酸在调节血压（BP）方面具有生理功能。短链脂肪酸的高血压和降压作用分别通过与受体Olfr78和GPR41结合来介导（图3）。

图3 “肠道-心脏”轴

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

最近一项针对56名高血压前期（pHTN）、99名原发性高血压（HTN）患者和41名健康对照（HC）的研究表明，在pHTN和HTN两组中，产生短链脂肪酸的F. prausnitzii 和 Roseburia 均减少。

另一份报告提出了条件致病菌（Parabacteroides merdae, Klebsiella, Streptococcus）在高血压发病机制中的作用（表1）。

扩展阅读：认识肠道微生物及其与高血压的关系

总之，血压与肠道菌群的多样性、丰富度和均匀度密切相关，并受厚壁菌/拟杆菌比率的影响。

Ahlawat S,et al.,Lett Appl Microbiol. 2021

扩展阅读：与心血管疾病相关的肠道菌群代谢产物或毒素

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08

结 语

微生物群与宿主之间的相互作用对维持内稳态很重要，但这种相互作用一旦受到干扰，就会成为许多慢性疾病的核心驱动因素。

目前随着对肠道菌群的了解逐步深入，我们开始了解它们的信号以及与人类健康和相关疾病的相关性。当然还有更多需要探索的问题，肠道菌群的改变是导致疾病的原因还是仅仅反映疾病状态，应该如何针对菌群作出精准干预等。

当我们真正开始理解微生物彼此之间的关系，及其与宿主之间复杂多变的进化和生态关系时，对疾病的机制理解就会越来越清晰，从而在菌群的基础上进行有效的干预措施。

主要参考文献：

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