随机对照试验设计的原理

随机对照试验之所以区别于其他流行病学研究方法，在于它特有的控制偏倚的措施。下面将逐一讨论每种措施的原理、原则和方法。

一、对照的原理

（一）  影响疾病转归的因素

长期以来，病人接受治疗后病情的好转一直被视为显示治疗有效的最直接最有力的证据。然而，大量研究发现，受治病人病情的好转不等于治疗一定有效，它可能完全是治疗特异作用以外的非特异因素导致的，即与治疗无任何关系，因为没有接受任何治疗的病人也有可能好转甚至痊愈。除治疗的特异作用外，影响治疗后疾病转归的因素有很多，主要包括疾病自然转归的作用（受年龄、性别和病情等因素的影响）、回归中位作用、治疗的非特异性的安慰作用（见图3）。

图3  影响受治病人病情变化的因素

1. 疾病自然转归的作用

影响疾病转归（prognosis of disease）的一个重要因素是疾病发生、发展和转归的自然趋势，又称疾病的自然史（natural history of disease），它与致病因素、病人个体状况以及周围环境等有密切关系，有相当一部分患者在与疾病的斗争中会自然好转和痊愈。例如急性丙型肝炎患者中约30%病情会自发好转，80%的急性腰痛患者在三个月内症状会明显减轻。再以感冒为例，即使没有任何治疗，大部分病人会在两周左右痊愈，如果某新药能使90%的感冒病人在两周内痊愈，并不能说明此药在缩短病程上具有任何价值。

2. 回归均数作用

回归中位（regression to the mean）作用十分常见，体内任何随时间波动的指标如血压、体温、血糖、血清胆固醇等都受到它的影响。比如，一个人的长期平均或真实血压并不高，如果测量的那一刻他的血压刚好处于较高的水平，被误诊为高血压，这样的“高血压”病人，即使不接受任何治疗，几个月后再测量时，血压会倾向于“回归”到平时的正常水平，表现出血压降低的假象，这种现象就是回归中位作用的结果（见图4），这主要由测量指标本身的自然变化以及测量的随机误差引起。例如，在初次筛查血清胆固醇含量后，回归中位作用可以解释17个月后胆固醇下降的50%。

图4  一个人的舒张压随时间

围绕其中位血压波动的情况

3. 治疗的非特异性安慰剂作用 

很多干预措施对病情都有一种非特异的安慰作用（placebo effect），安慰作用的产生与很多因素有关，比如病人和医生对治疗的信心和期望、医生在治疗过程中的态度、治疗环境、疾病特征等。安慰作用一般来说主要有改善病情的良性作用，但在某些情况下，比如患者对治疗持怀疑和悲观态度时，也会对疾病预后产生不良影响。安慰作用与治疗的实质无关，是无特异治疗作用的“假”治疗或安慰治疗。比如，由淀粉制作的在大小、形状、颜色甚至味道等方面都与真实药片相同的安慰剂，会产生与真实治疗同样大小的安慰作用。

安慰作用的大小因情况不同变化很大，有时其作用的显著程度令人吃惊。例如，在接受假的磨牙治疗后，64%的面肌功能失调性病人疼痛会完全或几乎完全缓解；腰背痛的病人在接受假的电刺激仪治疗后，疼痛程度、频率以及功能评分均可改善20%～40%。安慰作用主要发生在主观性比较强的结局上，如疼痛、眩晕、失眠、瘙痒、乏力等，对多数客观测量指标影响较小，如影像和病理等器质性结局。

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