AJP：精神分裂症神经影像标志物

精分是具有异质性遗传特征，且在神经生物学表型特征上极为复杂的一类神经精神综合征。目前为止，并没有形成能够用于指导临床诊断和治疗决策的客观生物学标志物。神经影像学能够捕捉精分疾病作用靶点分子、细胞或者脑环路的表型变异，对促进精分生物标志物的形成具有重要的作用。这些基于机制性的生物标志物可能代表了疾病过程中直接的病理生理基础指标，因此可以作为真正的中介或最终表征。有效的生物标志物能够确定新的治疗靶点或者通路，预测治疗反应，帮助患者选择治疗方案，确定治疗区域以及提供合理的精准个体化治疗。本文中，作者讨论了一系列疾病机制性合理的候选神经影像学生物标志物，包括：多巴胺亢进、NMDA受体低能、失连接及皮层灰质体积减少。随后聚焦于精分疾病风险、诊断、作用靶点及治疗反应的可能的神经影像学生物标志物。最后着重强调了领域内尚未达成的目标及提升生物标志物形成的策略。正如美国FDA和NIH生物标志物工作组描述的，生物标志物的是能够被测量的，作为正常生物过程、病理过程或对疾病暴露或干预（包括治疗干预）反应的标志。神经影像是精神分裂症疾病神经生物标志物形成的一重要候选手段。影像学能够捕捉精分独特呈现基因-环境交互及与行为改变相关的疾病作用靶点分子、细胞或者脑环路的表型变异。其在测量不同病理生理机制的形式上具有多样性，包括脑结构完整性缺陷，功能的失连接和神经递质系统的改变（图1）。对于具有实践应用性的生物标志物，其必须能够表征临床相关指标，具有较好的敏感性、特异性及预测价值，相比其他方式，影像学方法能够容易定量测量且性价比高。图1神经影像介绍

2012年共识报告中，APA精神障碍神经影像标志物工作组为建立可靠有效的神经影像生物标志物提出了大量关于标志物需满足的标准。在精神障碍探究中确定诊断标志物需要在特异性、敏感性均高于80%，且阳性预测价值达到90%。而且应用于获得生物标志物的数据至少需要2位独立探究者确认且结果发表于同行评议期刊。到目前为止，尚未有达到上述标准的神经影像标志物，但是在精分中大量的研究已经在朝着形成生物标志物目标前进的路上取得了一定的进步。本文发表在The American Journal of Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

精分生物标志物机制性合理靶点从机理上讲，生物标志物代表了疾病过程病理生理基础的直接指标，因此可以作为真正的中介或最终表征（图2）。这些生物标志物能够确定新的治疗靶点或者通路，预测治疗反应，帮助患者选择治疗方案，确定治疗区域以及提供合理的精准个体化治疗。理想情况下，生物标志物形成能够反映基础神经生物学改变，在临床前模型中具有类似物，与临床症状严重程度有关且与疾病病理学模型对应。文章中，作者选择性地回顾了符合这些标准的机制性合理的生物标志物形成靶点（表1）。图2机制性合理的神经影像生物标志物靶点

表1:机制性合理的生物标志物形成靶点

潜在生物标志物靶点	疾病病理模型	临床前模型	临床相关变量
多巴胺能亢进	皮层下和边缘脑区的多巴胺能亢进造成阳性症状	安非他明模型	多巴胺失调与精神症状严重性相关；D2受体占有率预测抗精神药物治疗反应
NMDA受体低能	NMDA受体低能对GABA能中间神经元作用造成锥体细胞谷氨酸能脱抑制	NMDA受体拮抗剂模型（氯胺酮、PCP/MK-801）	谷氨酸水平和后续治疗反应间存在相关性
海马活动过强	高谷氨酸能状态造成海马活动过强，导致下游多巴胺环路的失调	甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐模型	海马区域脑血流与精神症状严重程度及治疗反应之间存在相关性
神经炎症/免疫失调	小胶质细胞处于高反应状态且为应对应激反应处于促炎性状态从而导致神经递质异常及结构损伤	母体免疫激活模型	在疾病早期阶段和急性精神症状加重期炎症更为明显
失连接	兴奋/抑制平衡损伤造成功能网络结构改变	NMDA受体拮抗剂模型/Fractalkine敲除模型	失连接与精神症状严重程度及治疗反应之间存在相关性
皮层灰质减少	由环境因素介导的脑发育成熟过程的异常造成脑灰质损伤	亚慢性PCP拮抗剂，母体免疫激活模型	灰质减少与疾病严重状态和总体结局较差

多巴胺能亢进作为精分经典病理生理假说已具有较长的历史。在啮齿动物模型中，应用安非他明诱发的运动敏化伴随伏隔核和背侧纹状体多巴胺流出的增加。也有研究报道，精分患者中存在多巴胺失调与精神症状严重程度间的相关性及基线多巴胺受体占有率与抗精神病药物治疗反应之间的相关关系。NMDA受体低能假说被广泛认为是精分中重要的神经生物改变。研究证据也支持NMDA受体低能生物标志物形成高优先靶点。NMDA受体低能对GABA能中间神经元作用造成锥体细胞谷氨酸能脱抑制。精分患者不同脑区高谷氨酸状态的出现已经被正式且被大量MRS研究所重复。临床前数据通过实验诱导NMDA受体低能造成动物模型中谷氨酸能神经元激活增加且产生精神样行为表型以及健康被试中出现谷氨酸能过量进一步支持了该生物标志物形成靶点。但是，迄今为止在活体内并没有有效的PET配体对NMDA受体功能可视化。海马活动过强是另外一生物标志物形成靶点。模型表明高谷氨酸能状态造成海马活动过强，导致下游多巴胺环路的失调且产生精神症状。一些研究已经报道精分患者存在海马活动过强且在海马区域脑血流与精神症状严重程度及抗精神药物治疗反应间存在一定关系。将细胞层面的机制与神经影像发现相连接，有学者报道了一系列临床前精神障碍模型试验，表明应用氯胺酮能够造成细胞外谷氨酸的增加以及海马活动的增强。通过甲基氧化偶氮甲醇醋酸盐模型（发育损伤造成类似精分样神经生理和行为缺陷）进一步证实了海马活动过强导致多巴胺能信号增高，这也可以通过腹侧海马激活失活进行翻转，表明了该标志物转化应用的可能。神经炎症或者免疫失调作为精分合理的生物标志物起始于对自免疫与精神障碍发育之间联系的观察。该模型中，小胶质细胞在发育早期被编码为高反应模式，随后在发育重要时期为应对应激转化为促炎性状态。这回反过来造成神经递质、突出修剪异常以及神经元和胶质细胞的损伤。啮齿类动物中的母体免疫激活模型表明青春期后症状起始并且具有人类临床中存在的结构、神经递质和行为异常。免疫失调方面的证据已经在尸检研究以及通过脑脊液测量细胞因子的研究中得到证实。尽管有研究通过对遗传相关多态性进行控制后，在未治疗患者中并未发现背外侧前额叶和海马中存在神经炎症，但一项PET荟萃研究通过应用蛋白结合转运体（在炎性反应中升高）发现相较于正常对照，精分患者示踪结合物显著增高（效应量=0.31）但分布脑区的区域上并未发现差异。两项关于近发和急性期精神障碍谱系的研究中表明神经炎症的存在。有趣的是，这些改变并未在用药慢性病程患者中发现，表明其动态失衡。这也被DTI研究进一步证实，相较于慢性病程期，在疾病早期神经炎症更为明显。总之，免疫相关生物标志物可能具有动态性，其捕捉的仅仅是在疾病起始期或症状加重时的病理生理过程。人类连接组学研究提供的数据与作为精神障碍基础的脑网络失连接假说相一致。失连接模型认为，NMDA受体介导的兴奋/抑制平衡失调导致了功能网络结构的损伤，最终产生精分症状。大量研究已经表明脑网络失连接与精神症状的形成、症状严重性以及药物治疗反应有关。尽管失连接被较为经典的解释为神经递质系统的改变和突触效能调节的异常，但是当前理论也考虑基础的解剖连接。神经发育模型认为遗传环境因素可能影响早期的白质发育轨迹，随后精神障碍的起病会进一步造成白质完整性的降低。这些造成白质损伤的小变异和行为表型的改变也同样支持神经发育模型。例如，缺乏趋化因子受体的小鼠表现出短暂胶质细胞的减少及突触修剪的缺陷从而造成了额叶与海马之间连接的降低以及社交缺陷。重要的是DTI研究报道了白质异常与不同症状维度的严重、药物反应差及总体结局不好有关。类似的，皮层灰质体积减少，尤其以额-颞叶区域显著，在疾病起始期已经出现并且随病程增长而持续进行性变差作为标志性特征被持续性发现。由环境因素介导的脑成熟过程的异常被假设为是灰质改变的基础。在临床前期研究中，次慢性NMDA受体拮抗剂和母体免疫激活模型造成灰质减少。灰质减少与不同症状维度的严重、药物反应差及总体结局不好有关，表明其可能成为切实可行的潜在的用于诊断和预后的生物标志物。上述已讨论了大量机制性合理的生物标志物形成的靶点，但是并非全部。其他靶点也可能合理，例如氧化应激或者GABA失能，精分尸检研究文献支持GABA能中间神经元快速放电损伤以及阳性微小蛋白中间神经元失能作为一些相关动物模型背后常见的因素已经被证实。接下来，文章将会围绕这些标志物依赖于不同疾病阶段和临床问题的特殊应用进行讨论。

风险预测生物标志物对精神障碍临床潜伏期风险个体的准确鉴别有助于疾病的早期干预和预防。然而仅仅依赖于临床高风险标准，估计其准确预测率在15%-30%。在对超高危转化为精神障碍风险预测的双中心结构MRI研究中，研究者表明相较于单独临床评估其预测准确性显著提高。与后期转化为精分的相关解剖特点包括：前额叶、扣带回、纹状体、小脑灰质体积的减少。然而该研究的总体样本较该类典型研究不太一致，因为其总体样本超高危到精分转化率高达45%。因此，在独立样本中进行重复至关重要。在一小样本研究中，研究者发现海马亚区CA1的脑血流容量能够对临床进展进行预测，阳性预测值为71%，阴性预测值82%。该课题组后续又报道了左前侧CA1脑血流量能够对超高危转化为精分的起始时间进行预测并且表明相较于精神症状阈值，其作为临床结局标志物更为敏感。在一小样本超高危者中通过MRS对丘脑谷氨酸的测量能够预测临床结局（OR值=0.52），基线较高的谷氨酸水平与随后临床潜伏期的缓解有关。相反，超高危转化者相较于非转化者和正常对照表现为背侧尾状核谷氨酸水平的升高（Cohen’s d=1.39）。另一小样本研究表明超高危转化者相较于未转化者，海马谷氨酸能水平较高（(Hedges’ g=0.57），表明在形成基于MRI的生物标志物时，测量的脑区需要着重考虑。

诊断生物标志物形成诊断生物标志物的目标在于探究疾病状态的出现和建立疾病客观特征。一项基于神经影像诊断生物标志物多变量模式识别研究的Meta分析发现应用这些标志物对精分和对照进行区分敏感性和特异性几近80%。有趣的是，作者报道了在慢性疾病患者中相较于首发患者其敏感性更高，并且发现了症状严重程度和抗精神病药物剂量对特异性的潜在作用，表明这些生物标志物能够较好的正确区分总体疾病负担较高的患者。也有研究者结合结构和静息MRI形成分类器，与单一模态相比，多模态模型提高了分类的准确性。这表明综合方法对生物标志物的形成可能是富有成效的。

靶向生物标志物靶向生物标志物旨在确定期望的治疗特性或确定特异性治疗的个体化剂量。成为靶向生物标志物，必须测量治疗与中枢神经系统中预期分子或功能靶点之间的直接相互作用，而这种作用通常是通过PET完成的。然而，任何神经影像学结果指标在理论上都是一个可接受的靶点，只要它有可能在有针对性的干预下发生可测量的变化。关于多巴胺能系统的PET研究通过一系列的汇聚性证据展现了抗精神病药物治疗的靶向生物标志物，包括精分患者的异常多巴胺功能，多巴胺失调与精神症状严重程度之间的联系以及抗精神药物治疗后多巴胺D2受体激活降低。针对谷氨酸能系统缺乏特异性的PET配体，但也有很多MRI标志物被用作谷氨酸的替代。基于谷氨酸能神经递质系统紊乱是精神分裂症患者主要病理特征的假设，有研究项目分两阶段对靶点进行验证。第一阶段，三个被认为对谷氨酸能改变敏感的候选生物标志物通过氯胺酮激发诱导的NMDAR功能低下所引起发的变化进行了重新评估。在背侧前扣带回皮质的BOLD信号反应中，效应量最大且一致，这表明该指标作为谷氨酸能变化的生物标志物可能有用。重要的是平均信号改变0.5%就能完全将氯胺酮使用者与安慰剂组区分出。第二阶段，在将健康志愿者随机分为两组前，该标志物通过排除未出现氯胺酮诱导信号改变个体来被用作丰富样本。这的目标是检验药物会减弱氯胺酮诱导的BOLD反应这一假设，表明其谷氨酸靶参与，并确定药物的剂量。这一阶段的研究现已完成数据收集，在结果出现后可能对后续研究产生巨大作用。

预测治疗反应或帮助治疗检测的生物标志物该类标志物是为了表征患者在既定治疗开始前的特点，且能用来对患者进行分层，分为阳性和阴性组。并且该类标志物能够被用来检测治疗效果或者预测副反应的出现以及复发的可能。抗精神病药物主要作用于多巴胺D2受体。大量的研究已经报道基线多巴胺D2受体占有率与后续药物治疗临床反应之间的关系，以及多巴胺D2受体占有率与药物治疗和临床改善之间关系。有趣的是，由氟哌啶醇诱导多巴胺D2受体阻滞的水平与锥体外系症状严重程度以及泌乳素增高有关。总之，数据表明多巴胺D2受体占有率即是抗精神药物反应的中介因子又是调节因子。精分相关文献表明灰质体积减少与长程临床结局较差之间有较强的联系。在首发患者中基于灰质形态的机器学习分类器发现基线左右侧海马旁回灰质体积对6个月治疗后的缓解的预测十分重要，其准确率为79%。相似的，一多变量形态研究表明左右侧下额叶和前岛叶灰质体积能够预测一年后症状的改善缺乏。在精分患者中发现表征灰质形态特征，代表神经发育轨迹的褶皱指数存在变化且可能对抗精神药物治疗比较敏感。首发精神障碍中的额叶、岛叶及颞叶褶皱降低与抗精神病药物治疗反应差有关，表明其可能是治疗反应较为有用的预测因子。大量证据表明通过MRS对谷氨酸能代谢的测量能够预测治疗反应。有研究发现首发精神障碍患者基线前扣带回谷氨酸水平较高与4周抗精神药物治疗后症状较为严重及不太可能缓解有关。这也与先前报道一致，尽管应用该指标进行治疗反应状态的准确分类相不太可能，但较治疗反应组，难治性患者在同一位置的谷氨酸水平高11%。2017年的纵向波谱研究综述中，研究者报道了抗精神病药物治疗后大脑Glx（谷氨酸+谷氨酰胺）平均总体减少6.5%，并表明抗精神病药物治疗反应可能与治疗前较低的谷氨酸水平和治疗后谷氨酸的更大减少有关。然而，也有可能是区域特异性的影响，正如其他研究者报道的那样，在海马中，与较低的基线Glx相比，较高的Glx可能与良好的治疗反应有关。。基于静息态核磁的潜在生物标志物最近在一系列探究纹状体（抗精神病药物作用的重要区域）功能连接的研究中被描述。首先，有研究人员表明经16周抗精神药物治疗后，纹状体功能连接增强，且该改变与临床改善程度有关。之后研究者表明在首发精分患者中纹状体功能连接指数可以预测随后的治疗反应。该指标随后在慢性精分患者中也得到了验证。显然该指标能够较好地区分较好反应患者和反应较差者，阳性预测值为76%，阴性79%。作为该项工作的拓展，后续研究表明难治性精分患者存在纹状体功能连接降低。大量静息态核磁研究表明一些知名脑网络的连接和拓扑属性可能对抗精神病药物治疗反应预测有帮助，尽管这些潜在标志物中的大多数仍需在个体水平上进行验证。目前为止，惟一的一项在个体水平上探究静息态皮层连接准确性的研究报道，上颞叶和其他皮层区域的基线功能连接能够对十周抗精神药物治疗后的临床反应进行预测，其准确率达82%。另外一研究组在近发精分患者中构建了预测治疗反应的机器学习分类器。作者报告，左侧后中央回/下顶叶的ALFF值能够预测治疗反应状态，其准确率72.7%。该研究的优势在于在独立重复样本中同样表明相似的缓解预测准确率（75%）。生物标志物形成的挑战内在异质性、分析方法差异和临床应用限制了精分神经影像生物标志物的形成。首先，生物标志物形成最主要的挑战是在精分中的标准疾病分类仅仅是基于单一的症状。基于DSM的经典诊断形成生物标志物的努力与当前开发的生物标志物来识别更具生物同质性的患者亚组这两种不同的思路之间存在着内在的紧张关系（因为DSM的诊断是基于行为表征的，这很大程度上混淆了不同生物标志性的患者）。为了克服这些固有局限，研究领域标准范式被引入作为精神疾病探究的替代框架，在这之中精神障碍被认为是人脑计算的损伤。另外，双相-精神分裂症中间表型网络已纳入了旨在分析精神谱系障碍疾病定义及神经病理生物标志物的结果的维度方法。研究结果支持了基于神经影像学的生物标志物并未超出基于症状的病理学界限的观点，强调了在传统诊断界限内进行的诊断性生物标志物发展研究的局限性。与复杂的病理生理基础有关，因为神经递质系统、免疫系统、功能脑网络结构及脑结构之间关系错综复杂，生物标志物反应的不仅仅是主要病因因子，而是多种调节输入的结果。然而，需要用大量的多模态神经影像数据的多变量方法来探究评估关键病理特征的代表性通路生物标志物，如NMDAR功能减退、炎症或神经可塑性，在临床稳定状态或更活跃的精神病状态下评估的假定生物标志物是否最有用也尚不清楚。而且，对潜在标志物横断面的评估可能并非最为相关，因为在个体内既定标志物随时间的改变可能更为有预测作用。并且，某些确切相关的生物学特征可能仅仅是因为现有影像方法分辨率不能发现。第二个挑战在于对分析的最佳实践标准的定义，包括原始数据的预处理和预测规则的制定。首先，大多数常规成像指标都受到扫描仪特定测量误差的影响，其对跨中心研究的可靠性有重大影响。此外，该领域对于如何协调成像序列或减轻跨中心后处理阶段的测量误差缺乏共识，这大大降低了多中心研究中生物标记物的准确性和可靠性。第二点是很多生物标志物研究并未以最严格的形式汇报他们的结果。每一生物标志物其终极目的就是为了预测未来未知的首发精神障碍的转化、特殊药物疗法的反应以及长期的预后等等。评估预测表现最为严格的方法就是不同研究团队在新的数据集中能够对生物标志物进行重复。因为此类重复性工作往往花费数年，因此一种近似替代方法是进行交叉验证，即在新的数据中报告预测模型的表现。如果没有交叉验证，生物标志物研究因其过度拟合问题容易被质疑，即在特殊样本中表现较好但并不能推广到更广泛的临床人群中。糟糕的是在精分生物标志物研究中交叉验证仍然较少，在精神障碍生物标志物研究中更为常见。第三个挑战在于确定生物标志物的临床应用。在临床实践中使用生物标志物的决定应该基于它将对健康产生积极影响这样的预期；因此，用一般术语来衡量生物标志物的表现并不足以证实其临床效用。临床效用的论证通常分两步，首先确定生物标志物的准确性，然后展现在管理患者时考虑评估相关的风险收益和有临床意义的结局改善来考虑使用生物标志物信息。前瞻性、证实性多中心研究或决策建模方法可用于证明临床效用，但这些研究的类型在该领域的神经影像学生物标记物评估中缺少重要元素。当然，这些挑战不仅仅是特异于精神分裂症神经影像学生物标志物的形成；它们广泛应用于神经影像学生物标志物的研究。同样，作者在接下来的章节，讨论下一代生物标志物开发研究和最佳实践的反思，也适用于更广泛的领域。下一代生物标志物形成研究一些研究领域正处于有助于促进神经影像生物标记物发现的有利地位（图3）精分中下一代神经影像生物标记物的研究

许多常规评估的影像学标记很难直接与相关的病理过程直接联系起来。例如通过核磁波谱测得的谷氨酸水平与谷氨酸能神经递质的数量并不对等，而是反映了体素中神经元、胶质细胞和突触谷氨酸的量。BOLD影像并未直接测量神经元的活动。它来自于与神经元活动相关的血流、血容量和血氧消耗之间复杂相互作用。该领域致力于在更精细的粒度级别创建能够描绘大脑和相关病理特征的新一代影像工具的长远目标，这也将会加速生物标志物的发现。生物性有效且能够描述复杂神经环路相关特征的革新技术的持续发展为我们提供了独特的机会。在这，放射性示踪剂的发展有着独特的前景，因为新的药物疗法可能以神经递质系统调节为目标。开发捕捉主要病理生理过程（如NMDAR功能减退或免疫失调）的特异性配体可促成诊断和靶向生物标记物研究的重大进展。另一种可能具有短期可行性的策略是利用现有的成像技术和计算建模的进步来增加测量的特异性。该策略获得成功的重要成分包括通过严格的组织病理学炎症来检测其生物学准确性以及疾病相关临床前模型的确认。遵从偏倚减小和准确化最大化的方法进行研究设计是至关重要的。但在神经影像数据中问题似乎比较大，像核磁场强、序列参数、扫描差异及数据分析处理方法等因素均对测量造成影响。另外，头动在各神经模态中对数据质量均有破坏性的影响。通过实施标准化图像采集方案、在可行的情况下使用幻影成像作为外部参考、严格的数据质量控制方案、追溯序列一致化以及标准化的数据处理和数据分析流程，可以缓解许多此类问题。未来的研究将受益于包括不仅在具有类似临床特征的患者，而且在不同临床表现（急性期，稳定期），疾病的早期和晚期，以及不同抗精神病药暴露的患者中的独立样本中进行的交叉验证生物标志物所做的努力。该类数据对于描述候选生物标志物的时间演化及其范围是非常宝贵的。因为聚合方法，无论是作为多种成像方式的组合，还是从血清学或遗传标志物中添加信息，都可以提高生物标志物的性能，因此，除了独立重复之外，下一个重要步骤将是在预测模型中嵌入一些生物标志物，并测试模型的整体性能、区别、校准和临床应用。转化为精神障碍的临床风险预测模型是对预测模型重要考虑的一个很好的例子，也可以作为建立基于神经影像生物标记物的疾病风险分类或治疗反应的类似模型路线图。传统的三维神经影像数据统计分析方法是依赖聚集单变量分析。人工智能领域的机器学习被设计用来通过多变量统计分析数据探查模式来实现单一个体水平的预测。目前为止，大多数机器学习集中于对疾病状态呈现的正确区分上。然而其现实意义比较局限，因为该类患者已经通过临床评估而正确的进行了分类。旨在建立能够准确预测疾病发展风险、临床病程或患者对特定治疗反应的可能性的模型研究可能在临床上更有用，但并不常见。在精神分裂症机器学习研究中，也有一些技术上的限制。由于数据的过拟合是产生偏差的主要原因，因此在模型开发时，足够的样本量及如上文所述交叉验证模型是至关重要的。机器学习的另一个限制是，许多研究使用“黑箱”方法，报告分类器的灵敏度、特异性和准确性，而不提供概述分类器相关特征的空间地图。尽管这些类型的互补分析在计算上很奢侈，但它们会使模型更具解释性，并增加它们的有效性。这种将“可解释性”添加到人工智能技术中的想法是投资往往塑造一个领域的联邦资助者的一个主要优先考虑事项。计算机科学在为下一代生物标志物发现研究中的这些技术限制提供解决方案方面具有巨大的前景。机会在于优化信息学基础设施或设计面向基于命令行的编码方面受训有限的神经科学家用户友好的软件界面，以及指导适当实施多元统计的跨学科合作。有关如何客观有效地评价精神分裂症神经影像生物标志物的临床应用最佳实践的文献很少。基于已形成的决策理论概念定义的生物标志物的性能标准在癌症研究中已经潜在具备指导临床相关水平的敏感性和特异性。我们反对任意的靶点，而赞成为既定目的应用生物标志物计算靶点水平，例如筛选vs确认试验。这些计算考虑了一些变量，如疾病的患病率（影响真正的阳性和阴性预测值）以及此类检测的成本效益比。此外，生物标志物性能在某种背景下下可能与兴趣的设定无关。基于这些考虑，开发用于估计个体化最低可接受的生物标志物表现指标的计算器及必要的样本量，在未来生物标志物研究的设计中可能是非常宝贵的。最后，陈述研究结果的透明度和可重复性对于加速生物标志物的发展至关重要。在政策层面上，许多资助机构现在要求与科学界共享生成的数据。然而，当下分享的过程相当辛苦。重新定义电子数据采集系统来允许高度自动化数据共享及数据共享和分析工具的整合，将提高影像结果的可重复性。制定包含生物标志物开发研究最低建议的报告标准也很重要，类似于科学界广泛认可的随机临床试验和系统综述。这些指导方针通过对清晰透明的研究方法和结果所需的基本项目进行概述，有助于提高科学期刊的报告质量。另一可解决未来研究可重复性问题的有趣想法是创建一个类似于临床试验中所做的具有原假设的用于神经影像生物标志物研究的预注册数据库。

总结：总体来说，当前对精分生物标志物的确定还面临许多严峻的问题，但可喜的是已经有许多潜在的模型和分析方法可以用于寻找有效的精分生物标志物。本文对巴胺亢进、NMDA受体低能、失连接及皮层灰质体积减少这些假设的综合分析为我们进一步了解相关模型提供了极大帮助。除此以外，虽然当前支持大规模研究的全国性或多国性靶向生物标记物的倡议已经形成，并且在不断转化为实体研究，对这种复杂的神经精神综合征的个体化临床护理也具有极大的潜力。但在精分领域仍旧缺乏像阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）这样规模的公开数据集，迄今为止，2.18亿美元的投资使ADNI能够发现用于临床试验受试者选择和代替结局指标的生物标记物。在精分领域，也需要开发跨多个中心使用的标准化方案，创建允许开放数据访问的平台，并在生物标志物与疾病进展之间关系的理解上取得进展。这一举措可以作为一个路线图的设计精神分裂症谱系障碍生物标志物发展研究。

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